Впервые исследование под руководством Джулиана Чена и его группы из Школы молекулярных наук Аризонского государственного университета и Центра механизма эволюции Института биодизайна открыло беспрецедентный путь производства теломеразной РНК из матричной РНК, кодирующей белок. мРНК).
Центральная догма молекулярной биологии определяет порядок, в котором генетическая информация передается от ДНК для создания белков. Молекулы информационной РНК переносят генетическую информацию от ДНК в ядре клетки к цитоплазме, где производятся белки. РНК-мессенджер действует как мессенджер для построения белков.
На самом деле существует множество РНК (рибонуклеиновых кислот), которые не используются для производства белков. Около 70 процентов человеческого генома используется для создания некодирующих РНК, которые не кодируют белковые последовательности, но имеют другое применение».
Джулиан Чен, Школа молекулярных наук Университета штата Аризона и Центр механизма эволюции Института биодизайна
Теломеразная РНК является одной из некодирующих РНК, которая собирается вместе с теломеразными белками с образованием фермента теломеразы. Теломераза имеет решающее значение для клеточного бессмертия в раковых и стволовых клетках. В этом исследовании группа Чена показывает, что грибковая теломеразная РНК обрабатывается из мРНК, кодирующей белок, а не синтезируется независимо.
«Наш вывод, сделанный в этой статье, меняет парадигму. Большинство молекул РНК синтезируются независимо, и здесь мы обнаружили мРНК с двойной функцией, которую можно использовать для производства белка или для создания некодирующей теломеразной РНК, что действительно уникально», — сказал Чен. «Нам нужно будет провести гораздо больше исследований, чтобы понять основной механизм такого необычного пути биогенеза РНК».
Фундаментальные исследования метаболизма и регуляции мРНК привели к важным медицинским применениям. Например, в некоторых вакцинах против COVID-19 матричная РНК используется в качестве средства для производства вирусных шиповидных белков. В этих вакцинах молекулы мРНК в конечном итоге расщепляются, а затем поглощаются нашим организмом.
Этот новый подход имеет преимущества по сравнению с ДНК-вакцинами, которые имеют потенциальный риск вредоносного и постоянного включения в нашу ДНК. Открытие биогенеза мРНК с двойной функцией в этой работе может привести к инновационным способам создания будущих мРНК-вакцин.
В этом исследовании группа Чена обнаружила неожиданную теломеразную РНК, полученную из мРНК, в модельном грибковом организме Ustilago maydis или кукурузной головне. Кукурузная головня, также называемая мексиканским трюфелем, съедобна и придает вкусный эффект умами многим блюдам, например тамале и тако. Изучение биологии РНК и теломер кукурузной головни может предоставить возможности для поиска новых механизмов метаболизма мРНК и биогенеза теломеразы.
Зачем изучать теломеразную РНК?
Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена в 2009 году «за открытие того, как хромосомы защищены теломерами и ферментом теломеразой». Теломераза была впервые выделена из одноклеточного организма, обитающего в прудовой тине. Как позже выяснилось, теломераза существует почти во всех эукариотических организмах, включая человека, и играет решающую роль в старении и раке. Ученые изо всех сил пытались найти способы использования теломеразы, чтобы сделать человеческие клетки бессмертными.
Типичные человеческие клетки смертны и не могут вечно обновляться. Как продемонстрировал Леонард Хейфлик полвека назад, человеческие клетки имеют ограниченную продолжительность репликативной жизни, причем более старые клетки достигают этого предела раньше, чем более молодые клетки. Этот «предел Хейфлика» продолжительности клеточной жизни напрямую связан с количеством уникальных повторов ДНК, обнаруженных на концах хромосом, несущих генетический материал. Эти повторы ДНК являются частью защитных покрывающих структур, называемых «теломерами», которые защищают концы хромосом от нежелательных и необоснованных перестроек ДНК, дестабилизирующих геном.
Каждый раз, когда клетка делится, теломерная ДНК сжимается и в конечном итоге не может закрепить концы хромосом. Это непрерывное сокращение длины теломер действует как «молекулярные часы», которые отсчитывают время до конца клеточного роста.
Снижение способности клеток к росту тесно связано с процессом старения, при этом уменьшение популяции клеток напрямую способствует слабости, болезни и отказу органов.
Процессу сокращения теломер противодействует теломераза, фермент, который является уникальным ключом к замедлению или даже обращению вспять процесса клеточного старения. Теломераза компенсирует клеточное старение, удлиняя теломеры, добавляя потерянные повторы ДНК, чтобы добавить время к обратному отсчету молекулярных часов, эффективно увеличивая продолжительность жизни клетки.
Теломераза удлиняет теломеры, многократно синтезируя очень короткие повторы ДНК из шести нуклеотидов -; строительные блоки ДНК -; с последовательностью «GGTTAG» на концах хромосомы от матрицы, расположенной внутри РНК-компонента самого фермента.
Постепенное сокращение теломер негативно влияет на репликативную способность стволовых клеток человека, клеток, которые восстанавливают поврежденные ткани и/или пополняют стареющие органы в нашем организме. Активность теломеразы во взрослых стволовых клетках просто замедляет обратный отсчет молекулярных часов и не делает эти клетки полностью иммортализованными. Следовательно, взрослые стволовые клетки истощаются у пожилых людей из-за укорочения длины теломер, что приводит к увеличению времени заживления и деградации тканей органов из-за неадекватных клеточных популяций.
Использование всего потенциала теломеразы
Понимание регуляции и ограничения фермента теломеразы обещает обратить вспять укорочение теломер и клеточное старение с потенциалом увеличения продолжительности жизни человека и улучшения самочувствия пожилых людей.
Заболевания человека, включающие врожденный дискератоз, апластическую анемию и идиопатический легочный фиброз, генетически связаны с мутациями, негативно влияющими на активность теломеразы и/или ускоряющими потерю длины теломер. Это ускоренное укорочение теломер очень похоже на преждевременное старение с повышенным износом органов и сокращением продолжительности жизни пациентов, вызванное критической недостаточностью популяций стволовых клеток. Повышение активности теломеразы, по-видимому, является наиболее многообещающим средством лечения этих генетических заболеваний.
В то время как повышенная активность теломеразы может вернуть молодость стареющим клеткам и вылечить болезни, подобные преждевременному старению, слишком много хорошего может быть вредным для человека. Подобно тому, как молодые стволовые клетки используют теломеразу для компенсации потери длины теломер, раковые клетки используют теломеразу для поддержания своего аномального и деструктивного роста. Увеличение и регулирование функции теломеразы должно быть выполнено с точностью, пройдя узкую грань между омоложением клеток и повышенным риском развития рака.
В отличие от стволовых клеток человека, соматические клетки составляют подавляющее большинство клеток в организме человека и не обладают теломеразной активностью. Дефицит теломеразы в соматических клетках человека снижает риск развития рака, поскольку теломераза подпитывает неконтролируемый рост раковых клеток. Следовательно, препараты, повышающие активность теломеразы без разбора во всех типах клеток, нежелательны. Лекарства с малыми молекулами могут быть проверены или разработаны для повышения активности теломеразы исключительно в стволовых клетках для лечения заболеваний, а также для антивозрастной терапии без увеличения риска рака.
Изучение биогенеза теломеразной РНК в кукурузной головне может раскрыть новые механизмы регуляции теломеразы и предложить новые направления того, как модулировать или конструировать теломеразу человека для инноваций в разработке антивозрастных и противоопухолевых препаратов.
Это исследование «Биогенез теломеразной РНК из предшественника мРНК, кодирующего белок», было только что опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences . В команду ASU входят первые авторы постдоктор Дхенуген Логесваран и бывший научный сотрудник профессор Ян Ли, докторант Хадиза Ахтер, бывший постдоктор Джошуа Подлевски (в настоящее время работает в Sandia National Labs, Альбукерке, Нью-Мексико) и два студента бакалавриата Тамара Олсон и Кэтрин Фосберг.
Чен также прокомментировал уровень студентов бакалавриата ASU Тамары Олсон и Кэтрин Фосберг, которые работали в его лаборатории более года. «Они провели много времени в лаборатории и были полностью вовлечены в наши исследования».
Leave a Comment
Your email address will not be published. Required fields are marked with *