Вакцины являются одним из самых успешных достижений современной медицины, некоторые из них успешно защищают от полиомиелита, столбняка, дифтерии, коклюша , кори, эпидемического паротита и краснухи. Однако вакцины имеют разную эффективность в зависимости от охватываемого населения.

Неспособность распознать эту изменчивость привела к низкой эффективности вакцины в некоторых группах. В новом исследовании The Lancet Microbe сообщается о влиянии микробиома кишечника младенцев на эффективность вакцины.

Исследование:  микробиом кишечника в раннем возрасте и эффективность вакцин . Изображение предоставлено: Дмитрий Наумов / Shutterstock.com

Введение

Наиболее уязвимым сегментом населения для большинства инфекционных заболеваний являются дети раннего возраста, особенно в возрасте до пяти месяцев, и дети, проживающие в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД). К сожалению, в этих регионах низкие показатели иммунизации и часто сообщается о низкой эффективности вакцин, как это наблюдалось, например, в случае пероральных ротавирусных вакцин.

Хотя эти вакцины защитили почти 100% детей младшего возраста в Финляндии, то же самое было верно для менее чем 60% и 50% детей Никарагуа и Бангладеш соответственно. Такое же снижение защиты наблюдалось с вакциной бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), используемой для профилактики туберкулеза, при этом в Европе сообщалось о показателях до 100% по сравнению с 0–50% защитной эффективностью, о которой сообщалось в Африке.

Среди факторов, влияющих на реакцию на вакцину, особое значение имеют возраст, генотип, пол и анемия. Генетика может способствовать до 40% различий между ответами на вакцины.

Помимо этих внутренних факторов, важную роль в ответной реакции на вакцину играют и внешние факторы, такие как состав вакцины, условия хранения, предшествующее воздействие патогена, хроническое воспаление и состояние питания.

В текущем исследовании изучается роль микробиома кишечника в раннем возрасте в иммунологическом созревании и функционировании у младенцев. На это влияет уровень гигиены, рацион питания и другие факторы окружающей среды как матери, так и ребенка. Таким образом, младенцы в африканских сообществах, например, демонстрируют отличительный микробный профиль по сравнению с младенцами из западных обществ.

Примечательно, что эти различия связаны со сниженным ответом на вакцину, что может частично объяснять разницу в эффективности в зависимости от географических районов и между отдельными людьми. Понимание и преодоление этих ограничений может помочь избежать использования адъювантов для повышения иммуногенности вакцин, поскольку адъюванты часто небезопасны, вызывают дополнительные побочные эффекты и способствуют увеличению затрат на исследования вакцин и самой вакцины.

Микробиом кишечника

Желудочно-кишечный тракт человека (ЖКТ) состоит из тканей человека и бактерий, вирусов, грибков и других микроорганизмов. Состав кишечного микробиома варьируется от места к месту и с возрастом, а также с состоянием здоровья человека.

Кишечник сначала прививают во время рождения, причем первая тысяча дней жизни является наиболее важным периодом для создания здоровой структуры экосистемы. Этот микробиом помогает человеку лучше усваивать питательные вещества, способствует иммунологическим и другим факторам, индуцирует и поддерживает иммунную толерантность, предотвращает разрастание патогенных бактерий и производит полезные метаболиты, укрепляющие здоровье человека.

Аномалии микробиома кишечника связаны с рядом иммунологических, метаболических, нейродегенеративных, злокачественных или аллергических состояний.

Кишечный микробиом и реакция на вакцину

И на кишечный микробиом, и на иммунологический ответ на вакцинацию влияют сходные факторы, что указывает на их сильную взаимозависимость друг от друга. К ним относятся способ родоразрешения, преждевременные роды, грудное вскармливание по сравнению с искусственным вскармливанием, использование антибиотиков или пробиотиков и гигиена.

Например, младенцам, рожденным естественным путем, прививают материнские и фекальные микробы, преимущественно виды Escherichia , Lactobacillus , Bacteroides и Bifidobacterium , которые, среди прочего, колонизируют кишечник младенца. Кесарево сечение сопровождается колонизацией кишечника кожными и внутрибольничными микробами, в результате чего преобладают виды Streptococcus , Staphylococcus и Enterococcus . Антибиотики ингибируют этот процесс, тем самым увеличивая риск аберрантного иммунологического созревания и аутоиммунных или атопических состояний.

Грудное вскармливание также обеспечивает многочисленные питательные, иммунологические и антимикробные факторы, которые поддерживают развитие кишечного микробиома младенцев. Например, некоторые молочные сахара в грудном молоке способствуют колонизации Bifidobacterium . Это приводит к тому, что около 80% кишечного микробиома детей, находящихся на грудном вскармливании, состоит из Bifidobacterium , по сравнению с 5-30% у детей, находящихся на искусственном вскармливании. Кроме того, эти сахара перевариваются с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), жизненно важных для развития иммунной толерантности.

SmartyPants, мультивитаминная добавка для детей с омега-3 кислотами, с клубничным, банановым, апельсиновым и лимонным вкусом, 120 жевательных таблеток

Грудное молоко также заражает кишечник другими микробами из своего микробиома. Когда детей отлучают от грудного молока, другие виды, такие как Akkermansia и Ruminococcus , могут проникать в микробиом кишечника младенцев.

SCFAs имеют несколько преимуществ, поскольку они обеспечивают источник энергии для эпителиальных клеток кишечника, поддерживают эпителиальный барьер слизистой оболочки, модулируют метаболизм клеток кишечника, предотвращают чрезмерный рост патогенов и действуют как сигналы в рамках регуляторных путей в кишечнике и системных иммунных путей. Ацетат, пропионат и бутират являются наиболее распространенными SCFAs в микробиоме кишечника младенцев.

Эти SCFAs стимулируют иммунные клетки, как врожденные, так и адаптивные, увеличивают количество регуляторных Т-клеток (Treg) в слизистой оболочке и снижают аутоиммунную активность. Более того, эти жирные кислоты способствуют переключению классов гуморального ответа с созреванием антиген -чувствительных В-клеток и стимулируют дифференцировку плазматических клеток за счет их влияния на сигнальные пути в дендритных клетках.

Другой механизм защиты от гриппа А может заключаться в связывании SCFAs с рецептором 43, связанным с G-белком (GPR43), который ингибирует проникновение вируса, блокируя его корецептор.

BEV

Микробиом кишечника также обеспечивает бактериальные внеклеточные везикулы (BEV) и экзополисахариды (кластеры молекул сахара), которые оказывают свое уникальное влияние на иммунитет хозяина или предлагают новые подходы к вакцинации.

BEV могут активировать иммунные клетки и подготовить их к иммунным ответам на клетки, которые их произвели. BEV также можно использовать для непосредственного переноса частиц вакцины в клетки слизистой оболочки без необходимости инъекций, поскольку они не размножаются в организме хозяина, устойчивы к температуре тела и сопротивляются разрушению в присутствии многих ферментов и кислом рН.

Использование BEV может снизить стоимость производства и введения вакцин и их побочные эффекты, при этом обеспечивая естественный адъювантный эффект, который повысит эффективность вакцины.

Успех уже зарекомендовавшей себя вакцины BEV против холеры и менингита типа B, а также многообещающие результаты с комменсальными носителями антигена BEV против чумы и гриппа могут привести к созданию нового поколения вакцин на основе иммуномодулирующих BEV комменсального происхождения с высокой эффективностью и стандартами биобезопасности. в мировом масштабе ».

Как это влияет на реакцию на вакцину?

Микробиота кишечника усиливает адаптивный иммунный ответ на вакцины, стимулируя развитие и созревание В- и Т-клеток. В конечном итоге это способствует образованию богатых лимфоидами пейеровых бляшек в тонкой кишке, продукции интерферона типа I и антиген-специфическим Т-клеточным ответам.

Эксперименты на животных показали, что нарушение нормального микробиома кишечника младенцев ухудшает реакцию антител как на содержащие адъювант, так и на живые аттенуированные вакцины. Однако это можно было бы обратить вспять путем введения определенных штаммов кишечной палочки или переноса фекальной микробиоты.

Состав кишечного микробиома связан с различной реакцией на вакцины, при этом разные микробы действуют по-разному в зависимости от уровня численности. Например, раннее обилие бифидобактерий усиливало ранние и поздние реакции на вакцины против столбняка, БЦЖ и полиомиелита у бангладешских детей на срок до двух лет.

Младенцы из стран с низким и высоким уровнем дохода, которые одинаково реагировали на вакцины, имели сходные профили кишечного микробиома, такие как более низкий уровень Bacteriodetes и более высокий уровень Clostridium кластера XI или Proteobacteria .

Оптимизация кишечной микробиоты для иммунитета

Пробиотики и пребиотики, состоящие из живых микробов и веществ, соответственно, способствуют укреплению здоровья хозяина за счет своего воздействия на микробиом.
Эти добавки также могут усиливать рост полезных видов, таких как Bifidobacterium и Lactobacillus , что приводит к увеличению производства SCFAs.

У младенцев в возрасте до четырех месяцев как пре-, так и пробиотики успешно повышали гуморальный ответ на ряд вакцин, включая полиомиелит, дифтерию, ротавирус и грипп, по сравнению со взрослыми.

И наоборот, испытания на взрослых показали, что ответ на вакцину снижается или не улучшается после истощения этих микробов, вызванного антибиотиками. 

У крыс определенные виды Bifidobacterium оказывают специфическое иммуномодулирующее действие, такое как восстановление функции Treg с последующим снижением уровня воспалительных цитокинов, индукция благоприятного профиля Т-клеток, стимулирование дифференцировки Treg, усиление активности цитотоксических CD8 Т-клеток при сохранении CD4 Т-клеток. неизмененная активность, а также улучшение как В-клеточного, так и противовирусного иммунного ответа,

Фактически, один из таких метаболитов, серпин, обезвреживает воспалительные протеазы. Обилие бифидобактерий связано с уровнями актинобактерий , которые в результате влияют на иммунные реакции, вызванные вакцинами.

Другие важные бактерии, которые модулируют реакцию на вакцину, включают Bacteroides , которые доминируют в кишечнике взрослых, с одним конкретным штаммом, экспрессирующим натуральный липоолигосахаридный адъювант, который более безопасен, чем адъювант E. coli .

Выводы

Более глубокое понимание и характеристика ключевых штаммов микробиома здорового младенца может привести к созданию нового поколения безопасных, безыгольных и экономичных методов вакциноусилительной терапии, идеально подходящих для использования в странах с низким и средним уровнем дохода ».

Этими альтернативными подходами к вакцинации можно также манипулировать для усиления реакции на иммуногенные частицы, учитывая их профиль безопасности, что может ускорить исследования вакцин и снизить затраты. Кроме того, такие вакцины могут также способствовать разработке новых и улучшенных методов иммунизации.