Первый случай заражения вирусом оспы обезьян человека (hMPXV) был подтвержден Агентством по безопасности здравоохранения Соединенного Королевства (UKHSA) у человека, возвращавшегося из Нигерии 7 мая 2022 года. У этого пациента появилась сыпь за несколько дней до поездки в Великобританию во время госпитализации. произошло по прибытии в Великобританию. hMPXV был подтвержден с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) с использованием образца везикулярного мазка. После этого было подозреваемо или подтверждено более 1500 случаев в 45 странах, в результате чего Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) созывает экстренное совещание, чтобы обуздать быстрое распространение вируса.

MPXV представляет собой двухцепочечный ДНК-вирус, принадлежащий к роду Orthopoxvirus и семейству Poxviridae. Это зоонозный вирус, включенный в список ВОЗ вирусов, обладающих пандемическим или эпидемическим потенциалом. Это цитоплазматический вирус с оболочкой размером от 200 до 250 нм, который может проникать в клетку-хозяин путем связывания с гликозаминогликанами. Однако имеется ограниченное количество исследований происхождения hMPXV, патогенеза и лечения.

Целью нового обзора в журнале Virus Research является обзор последних достижений в области вирусологии hMPXV.

Обзор: Вирусология вируса оспы обезьян человека (hMPXV): краткий обзор . Кредит изображения: Пунктирный йети / Shutterstock

Происхождение вируса

Первое выделение вируса произошло из везикулопустулезных поражений, похожих на оспу, появившихся у завезенных в Данию обезьян. В течение следующих нескольких лет подобные вспышки у обезьян наблюдались и в других местах. Широкомасштабная вспышка произошла в зоопарке Роттердама в 1966 году. Были высказаны предположения, что вирус сначала поразил южноамериканских гигантских муравьедов, а затем распространился на различных человекообразных обезьян и обезьян. Первоначальное заражение человека было выявлено у лиц из Либерии и Демократической Республики Конго в 1970 г., что подтвердило, что hMPXV является отдельным вирусом.

После этого вирус оказался эндемичным для стран Западной и Центральной Африки с 1970 по 2003 год. Первое сообщение о вспышке за пределами Африки было зарегистрировано в Соединенных Штатах во время импорта девяти различных видов млекопитающих из Ганы в 2003 году. Событие было выявлено, когда 3-летнюю девочку доставили в отделение неотложной помощи после укуса луговой собачки. После этого во всем мире наблюдались спорадические вспышки, которые можно проследить до эндемичных регионов Африки. Однако точное обнаружение его естественного резервуара все еще находится в стадии изучения.

Клады MPXV

Ортопоксвирус генетически и антигенно сходен и содержит открытые рамки считывания (ORF) с более чем 90% сходством последовательностей среди его представителей. Сообщается, что эволюционные изменения в вирусе связаны с потерей генов на терминальных концах генома и вариациями числа копий генов. Размер генома hMPXV составляет приблизительно 197 т.п.н. и включает около 190 неперекрывающихся ORF вместе с последовательностью центральной кодирующей области (CRS), концы которой фланкированы инвертированными концевыми повторами (ITR).

Наиболее описанными кладами hMPXV являются клады Западной Африки (WA) и Центральной Африки/бассейна Конго (CA). Обнаружено, что клада WA вызывает более легкие инфекции с более низким уровнем смертности, в то время как клада CA вызывает более тяжелые инфекции со смертностью 10% среди непривитых людей. Предыдущие исследования показали, что клада CA включает 173 уникальных функциональных гена, тогда как ветвь WA включает 171. Более того, 53 из 56 генов вирулентности наблюдались в обеих кладах. Разница в вирулентности между обеими ветвями наблюдалась из-за различий в ортологах генов COP-C3L, BR-209 и BR-203. Кроме того, было обнаружено, что ген D14R является еще одним важным противовоспалительным фактором, который отсутствовал в кладе WA и также способствовал разнице в вирулентности.

Kyolic, Aged Garlic Extract, выдержанный экстракт чеснока с лецитином, 200 капсул

Недавний анализ генома hMPXV во время вспышки 2022 года показал мутации оснований цитозина (C) в тимин (T) и гуанина (G) в аденин (A), которые могут быть вызваны ферментом APOBEC3. Кроме того, в середине генома из изолятов 2022 г. наблюдалась последовательность длиной 30 Т, роль которой еще предстоит определить.

Патогенез

Патогенез hMPXV включал проникновение вируса, слияние, репликацию и высвобождение. Было обнаружено, что продуцируются две инфекционные формы вируса: внутриклеточные зрелые вирионы (MV) и внеклеточные оболочечные вирионы (EV). Обнаружено, что MV связаны с одной мембраной, тогда как EV содержат отчетливую тройную мембрану. Было обнаружено, что антитела и вакцины, которые не способны нацеливаться и продуцировать антигены EV, обеспечивают более низкую защиту.

Кроме того, были идентифицированы два мультисубъединичных комплекса, которые важны для завершения вирусного инфекционного цикла: консервативный олигомерный комплекс Гольджи (COG) и комплекс Гольджи-ассоциированного ретроградного белка (GARP). Комплекс GARP помогает ретроградному эндосомальному транспорту и включает четыре гена сортировки вакуолярных белков (VPS). Комплекс COG помогает в поддержании структуры Гольджи и регулировании движения внутри Гольджи. Он состоит из двух долей, каждая из которых состоит из 4 связанных субъединиц.

С помощью биоинформационного анализа идентифицированы две отдельные области: ORF от 17 до 32 (R1) и ORF от 179 до 193 (R2). Было обнаружено, что делеция одной или обеих областей снижает заболеваемость и смертность мышей, а также ослабляет репликацию вируса. Кроме того, было обнаружено, что hMPXV активирует основные гистоны и подавляет факторы регуляции экспрессии гистонов и ионные каналы клеточной мембраны, связанные с клеточным циклом хозяина.

Цитокиновый шторм

Подобно COVID-19, в случае инфекции hMPXV наблюдался цитокиновый шторм , который приводил к высоким уровням интерлейкинов IL-4, -5, -6 и -10 и низким уровням фактора некроза опухоли-альфа, интерферона-альфа, и гамма вместе с Ил-2 и -12. Инфекции hMPXV также индуцировали каскад комплементарных В-клеточных ответов. Кроме того, было идентифицировано шесть моноклональных антител, нацеленных на A33, B5, L1, D8, H3 и A27, которые защищали от ортопоксвирусной инфекции дыхательных путей и системной инфекции.

Методы диагностики hMPXV 

Диагностика hMPXV может быть проведена с помощью посева и выделения вируса, ПЦР, серологического тестирования IgM/IgG, иммуногистохимии специфических антигенов и электронной микроскопии сыпи с отрицательным окрашиванием. Кроме того, для обнаружения всех зоонозных ортопоксвирусов был разработан чувствительный диагностический инструмент, известный как инструмент иммунофильтрации с антителами для аналитических процессов (AICAP). Недавно был разработан анализ амплификации рекомбиназной полимеразы (RPA), который может обнаружить ген G2R вируса менее чем за 7 минут. Метаболическая активность, наряду с размером лимфатических узлов, также может определять наличие инфекции hMPXV. Кроме того, было обнаружено, что позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) с [18F]-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) точно предсказывает течение болезни hMPXV для моделей приматов, отличных от человека.

Лечение и профилактика

Было обнаружено, что противовирусное лечение цидофовиром или каким-либо другим аналогом ациклического нуклеозидфосфоната более эффективно в лечении летального исхода hMPXV у обезьян после 24-часового воздействия по сравнению с вакцинацией против оспы. Однако новый противовирусный препарат, известный как PAV-164, был разработан для ингибирования репликации MPXV и преодоления устойчивости к доступным противовирусным препаратам. Также было обнаружено, что ревестерол, природный полифенол, значительно снижает репликацию hMPXV in vitro против обоих кладов. 

Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) рекомендовал использовать вакцину JYNNEOS в качестве альтернативы вакцине ACAM2000 в 2022 году. JYNNEOS был разработан на основе репликативно-дефицитного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA) и может вводиться в виде 2 доз. режим с 28 днями между дозами. Людям, контактировавшим с более вирулентными ортопоксвирусами, рекомендуется принимать бустерную дозу каждые два года, а тем, кто контактировал с низковирулентными ортопоксвирусами, рекомендуется принимать бустерную дозу каждые десять лет. 

Недавно также была разработана ДНК-вакцина, известная как 4pox, для ингибирования выделения вируса и предотвращения неблагоприятного воздействия инфекции. Кроме того, было обнаружено, что рекомбинантный иммуноглобулин вируса коровьей оспы (rVIG) и два человеческих химерных моноклональных антитела, c8A и c7D11, также эффективны против MPXV. Кроме того, было замечено, что таргетные противовирусные препараты на основе CRISPR/Cas9 снижают титр вируса ортопоксвируса примерно на 90%. С началом кольцевой вакцинации в таких странах, как Великобритания, США и Канада, жизненно важно разработать более безопасные, более эффективные и простые в распространении вакцины, которые могут снизить тяжесть и предотвратить инфицирование hMPXV.

Вспышка 2022 года

Глобальная вспышка 2022 года интересна тем, что у нее нет связи с Западной или Центральной Африкой. Более того, передача вируса в основном среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), весьма интригует. Клада WA была связана со вспышкой 2022 года, которая, как известно, вызывает легкие инфекции и меньшую передачу среди людей. Предполагается, что усиление взаимодействия человека и животных и изменение климата ускоряют распространение зоонозов. Эпидемиологические учреждения и должностные лица общественного здравоохранения должны быть в сознании и готовы выявлять будущие зоонозные инфекции, предлагать варианты лечения и направлять население в целом. 

Вывод

Вирус оспы обезьян человека является забытым зоонозным патогеном, обнаруженным много лет назад. Однако недавняя вспышка 2022 года подчеркивает необходимость постоянного мониторинга вируса и разработки новых и эффективных методов лечения. Кроме того, необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы контролировать и сдерживать быстрое распространение hMPXV по всему миру.