Недавнее исследование, опубликованное в Cell Reports , продемонстрировало, что функции вакциноиндуцированных антител против тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) с возрастом ослабевают.

Нейтрализующие антитела (нАт) к SARS-CoV-2 представляют собой один из основных показателей эффективности вакцины против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) . Более того, защита от госпитализации остается высокой даже при ослаблении нейтрализации вариантов SARS-CoV-2. Ответы поликлональных антител и их роль в COVID-19 частично понятны.

Антитела функционируют через фрагменты антигенсвязывающего (Fab) и фрагментарного кристаллизуемого (Fc) доменов, которые вызывают нейтрализующую и ненейтрализующую функции соответственно. Связываясь с рецепторами Fc на иммунных клетках, домены Fc вызывают множество ответов против антигенов , распознаваемых доменами Fab. Таким образом, эффекторные функции Fc потенциально могут влиять на результаты лечения COVID-19.

Исследования с использованием моноклональных антител (мАт) против SARS-CoV-2 сообщают о защитном характере эффекторных функций Fc. И наоборот, данные свидетельствуют о том, что в поликлональных ответах во время COVID-19 эффекторные функции Fc могут быть патогенными. Однако множественные эффекторные функции Fc при инфекции/заболевании намекают на то, что эти ответы могут влиять на результаты, если они вызваны вакциной.

Исследование и выводы

В настоящем исследовании исследователи оценили иммунные сыворотки от дважды вакцинированных работников здравоохранения (HCW), ранее не инфицированных SARS-CoV-2, чтобы оценить взаимосвязь между функциями доменов Fc и Fab в поликлональных ответах. Исследовательская группа собрала сыворотки 51 взрослого (в возрасте от 21 до 82 лет), вакцинированных двумя дозами BNT162b2 до февраля 2021 года. Был проведен подтверждающий тест, чтобы исключить диагноз COVID-19 в прошлом.

Все люди имели обнаруживаемый иммуноглобулин G (IgG), специфичный к рецептор-связывающему домену SARS-CoV-2 (RBD), по сравнению с 51% участников с антиген-специфическим IgA. Тесты на нейтрализацию проводились с использованием живого SARS-CoV-2 (изолят WA1). Все участники имели обнаруживаемую нейтрализующую активность. Регрессионный анализ показал, что нейтрализующая активность зависела от антител IgG к RBD, но не от IgA.

Кроме того, были проведены тесты на нейтрализацию живого вируса с использованием вариантов SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta и Omicron (BA.2). Нейтрализация против вариантов была снижена по сравнению с диким типом, с самым низким уровнем против варианта BA.2, что согласуется с различными исследованиями. В частности, только 57% участников имели обнаруживаемую нейтрализующую активность в отношении BA.2 по сравнению со всеми участниками с обнаруживаемой активностью в отношении альфа-варианта.

Половых различий в нейтрализующей активности не наблюдалось, хотя существовала отрицательная корреляция между нейтрализующей активностью и возрастом. Затем исследователи измерили связывание анти-RBD IgG с активирующими рецепторами — Fc Gamma рецептором IIIa (FcγRIIIa) и FcγRIIa — и ингибирующим рецептором FcγRIIb. Связывание IgG с этими рецепторами положительно коррелировало с нейтрализующей активностью.

Последующие последствия активации определяли путем измерения антителозависимой (AD) активации естественных киллеров (NK) (ADNKA), которая приводит к AD клеточной цитотоксичности (ADCC), отложению комплемента при AD (ADCD) и AD клеточной (ADCP) и нейтрофильной фагоцитоз (ADNP). Нейтрализующие титры положительно коррелировали со всеми маркерами ADNKA; однако эта связь не наблюдалась с ADCP и ADNP.

Связи между активацией NK-клеток FcγRIIIa и нейтрализующей активностью в отношении вариантов SARS-CoV-2 были переменными. Авторы исследовали влияние посттрансляционного гликозилирования на IgG, индуцированный вакциной. Измеряли относительное содержание N-гликанов RBD- и неантиген-специфических IgG. Гликоформы различались по антиген- и неантиген-специфическим IgG у разных людей.

Гликоформы, содержащие сиаловые кислоты, галактозу, фукозу и N-ацетилглюкозамин, значительно различались между RBD- и неантиген-специфическим IgG. Относительное количество гликоформ IgG, специфичных для RBD, коррелирует с маркерами ADNKA. Присутствие фукозы (фукозилированной) и отсутствие сиаловой кислоты (асиалированной) на IgG приводило к отрицательной корреляции с ANDKA, указывая на ингибирующий эффект фукозилирования IgG. Напротив, сиалированные гликоформы положительно коррелировали с ADNKA.

В линейном регрессионном анализе была выявлена ​​отрицательная связь между FcγR-связывающим RBD-специфическим IgG и возрастом. Соответственно, возраст отрицательно ассоциировался с ADNKA, опосредованной IgG против RBD. Примечательно, что относительное количество асиалилированных фукозилированных видов на анти-RBD IgG было выше у лиц в возрасте 65 лет и старше.

Двадцать восемь человек проявляли нейтрализующую активность против всех пяти вариантов SARS-CoV-2, в то время как остальные люди имели широту нейтрализации от 50% до 83%. Эти 28 человек (средний возраст 39 лет) были моложе остальных участников, что означает, что широта и эффективность Fab- и Fc-опосредованной нейтрализации с возрастом ослабевают.

Исследователи рассчитали полифункциональную широту для каждого человека. Они обнаружили, что у большинства молодых участников (< 65 лет) была высокая полифункциональная широта по сравнению с низкой или средней полифункциональной широтой у лиц старше 65 лет. Кроме того, полифункциональная координация между функциями и свойствами антител была низкой у участников старшего возраста (65 лет и старше), в то время как у более молодых людей координация была выше.  

Выводы

Исследование показало, что две дозы вакцины BNT162b2 индуцируют скоординированные функции нАТ и не-нАТ. Как качество, так и количество имели решающее значение для функций nAb и не-nAb. Нейтрализующая активность коррелирует с FcγRIIIa-опосредованной активацией NK-клеток, приводящей к ADCC, но не к ADNP или ADCD. Взаимодействие с рецептором FcγRIIIa было связано с посттрансляционным сиалированием и афукозилированием специфических антител IgG, которые различались с возрастом.

Функции антител были снижены у пожилых участников (65 лет и старше), что указывает на скомпрометированные полифункциональные ответы, вызванные вакциной. Результаты показывают, что эффекторные функции, не относящиеся к nAb, служат иммунными коррелятами и могут информировать о потенциале вакцин против SARS-CoV-2 для предотвращения заболевания, что является важным результатом, учитывая постоянное появление мутантных вариантов SARS-CoV-2, которые избегают нейтрализации.