В недавнем исследовании, опубликованном на сервере препринтов medRxiv* , были рассмотрены ранние этапы испытаний по подбору дозы, чтобы изучить данные о дизайне исследования, безопасности и раннем ответе антител на утвержденные вакцины против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) и получить представление об улучшениях дизайна на будущее. клинические испытания вакцины-кандидата против COVID-19.

Обзор: Доза утвержденных вакцин против COVID-19 основана на слабых доказательствах: обзор ранних фаз испытаний по подбору дозы . Кредит изображения: миллиард фотографий / Shutterstock

Фон

К июлю 2022 года около 66,9% населения мира уже получили дозу COVID-19 из-за повсеместного распространения вакцинации. Однако исследования выявили значительное неравенство в дозировке между странами с низким и высоким уровнем дохода (27,6 и 202,9 соответственно).

В то время как уменьшенная дозировка или «дробное» дозирование изучались для предотвращения серьезных побочных реакций, снижения затрат и расширения существующих запасов вакцины, большинство исследований было сосредоточено на дробном дозировании для бустерной вакцинации, а не на предварительных раундах вакцинации.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи из Университетского колледжа Лондона изучили дизайн исследования, безопасность и иммунный ответ в нескольких ранних фазах испытаний по подбору дозы вакцины против коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), которым была предоставлена ​​экстренная помощь. использовать статус листинга (EUL) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к июлю 2022 года.

11 утвержденных вакцин, рассматриваемых в этом обзоре, включали три вакцины с матричной рибонуклеиновой кислотой (РНК), три вакцины с инактивированным цельным вирусом, три вакцины с вирусным вектором и одну вакцину с рекомбинантным белком. Кроме того, авторы включили вакцину CVnCoV, которая с небольшим отрывом не соответствовала предварительно заданным статистическим критериям успешной защиты от болезни.

Полученные результаты

Solgar, пиколинат цинка, 100 таблеток

Результаты показали, что более высокие дозы вызывали более частые и тяжелые побочные реакции, хотя ни одна из них не была клинически непереносимой. Иммунный ответ на более высокие дозы был лучше, но разница в титрах нейтрализующих антител и концентрациях связывающих антител между самой высокой и второй по величине дозами была только 1,6-кратной.

Количество оцененных доз сильно различалось в испытаниях. Например, в испытаниях инактивированной вирусной вакцины оценивали две или три дозы с узким диапазоном доз и наблюдали двукратную разницу между соседними дозами. С другой стороны, испытания мРНК-вакцин включали более широкий диапазон доз и более длительные промежутки между последующими дозами.

Количество субъектов также не было сопоставимо между испытаниями. Испытания мРНК-вакцин mRNA-1273 и BNT162b2 включали 15 и 24 субъекта на дозу соответственно, а испытания инактивированной цельновирусной вакцины BBV152 включали 190 субъектов на дозу.

Авторы заметили, что методологии анализа иммунного ответа различались в испытаниях, при этом в большинстве испытаний определяли уровень антител, связывающихся с шиповидным белком SARS-CoV-2 . В испытаниях BBIBPCorV, инактивированной цельновирусной вакцины, учитывались только уровни нейтрализующих антител, в то время как в испытаниях другой инактивированной цельновирусной вакцины (CoronaVac) и вирусной векторной вакцины (Convidecia) измерялись уровни антител к домену связывания рецептора (RBD).

В испытаниях инактивированных вирусных вакцин не наблюдалось дозозависимой реактогенности, но для всех других типов вакцин тяжесть и частота побочных реакций увеличивались с увеличением дозы. мРНК-вакцина BNT162b2 была единственной вакциной, вызвавшей клинически неприемлемый уровень реактогенности при дозе 100 мкг, производство которой было прекращено.

Во всех испытаниях вакцины, за исключением испытаний для CNVCoV, сообщалось о частоте сероконверсии, близкой или равной 100% после введения последней дозы вакцины. Хотя в большинстве испытаний сообщалось о 1,6-кратной или меньшей разнице в иммунном ответе между самыми высокими и вторыми по величине значениями дозировки, исследование эффективности мРНК, в котором оценивались соотношения риска и риска в соответствии с уровнями антиспайкового белка иммуноглобулина G (IgG) и титра нейтрализации для 50 % защиты (NT 50 ) сообщил о повышении риска заболевания на 8,7% и 18,9%, связанном с 1,6-кратным снижением уровней IgG и NT 50 соответственно. Это подчеркивает необходимость интерпретации результатов клинических испытаний с использованием сопоставимых параметров.

Выводы

В заключение, важные результаты обзора указывают на усиление иммунного ответа и побочных реакций при увеличении дозы. Однако количество доз и субъектов, а также методологии анализа значительно различались в разных испытаниях. Кроме того, неоднородность в дизайне исследований ранних фаз испытаний различных типов вакцин против COVID-19 затрудняет сравнение результатов.

Авторы считают, что нехватка надежных клинических испытаний для оценки эффективности и безопасности во время испытаний первичной вакцины привела к неоправданно высоким дозам первичной вакцины. Они выступают за расширение испытаний с уменьшенными дозами, чтобы включить первичные инъекции наряду с бустерными дозами. В исследовании подчеркивается важность хорошо спланированных и сопоставимых испытаний первичных вакцин для определения оптимальной дозировки для улучшения иммунного ответа при снижении побочных реакций.

*Важное замечание

medRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются экспертами и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, направляющие клиническую практику/поведение, связанное со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.