Раковые клетки часто растут в среде с низким содержанием питательных веществ, и они справляются с этой проблемой, переключая свой метаболизм на использование белков в качестве альтернативной «пищи». Опираясь на генетический скрининг, международная группа ученых смогла идентифицировать белок LYSET как часть пути, который позволяет раковым клеткам осуществлять этот переход. Их выводы теперь опубликованы в журнале Science .

Аминокислоты являются строительными блоками белков и ключевыми питательными веществами для роста и пролиферации клеток. Понимание того, как клетки используют аминокислоты в различных средах, является центральным вопросом фундаментальной биологии и исследований рака. Опухолевые ткани часто имеют ограниченное кровоснабжение, и для роста в таких условиях раковые клетки переключают свою метаболическую активность. В частности, они переключаются с поглощения питательных веществ, доставляемых кровеносными сосудами, на использование альтернативных питательных веществ, таких как расщепление окружающих белков в качестве источника пищи, когда им грозит голод. Однако механизмы, которые позволяют раковым клеткам осуществлять этот переход, остаются в значительной степени неуловимыми.

Чтобы лучше понять молекулярные пути, лежащие в основе этого переключения питательных веществ при раке, объединились две группы ученых с одинаковым опытом: Вильгельм Пальм из Немецкого центра исследования рака (DKFZ) в Гейдельберге — ведущий эксперт в области метаболизма рака, Йоханнес Цубер из Исследовательского центра. Институт молекулярной патологии (IMP) в Вене накопил большой опыт в генетике функционального рака. Ученые организовали свое исследование с жестко контролируемыми условиями питания, чтобы имитировать голодание по аминокислотам, которое происходит во многих опухолях. Затем они использовали «генные ножницы» CRISPR-Cas9, чтобы нарушить экспрессию почти каждого гена в геноме, что позволило им определить несколько путей, участвующих в переключении питательных веществ.

Среди них ученые обнаружили неизвестный ген, который необходим для выживания клеток только тогда, когда раковые клетки питаются внеклеточными белками. Этот ген, который ученые переименовали в «LYSET» (Lysosome Enzyme Trafficking Factor), оказался решающим для функции лизосом, небольших органелл, которые функционируют как желудок клеток, где перевариваются белки. Дальнейшие эксперименты с функцией LYSET показали, что этот ген действует как основной компонент так называемого маннозо-6-фосфатного пути, необходимого для наполнения лизосом пищеварительными ферментами. В отсутствие LYSET в лизосомах раковых клеток отсутствуют ферменты, и они больше не способны переваривать белки.

Затем ученые обратились к мышиным моделям, чтобы изучить функцию LYSET в реальных опухолях. Они обнаружили, что потеря LYSET сильно тормозила развитие опухоли при некоторых типах рака, в то время как она хорошо переносилась при нормальных условиях питания.

Вильгельм Палм, чья лаборатория была одной из первых, кто описал способность раковых клеток питаться внеклеточными белками, говорит: «С помощью LYSET мы обнаружили центральный компонент метаболического пути, который обеспечивает адаптацию к различным питательным веществам, ключевую способность рака. клетки, чтобы выжить и расти в суровых опухолевых условиях».

Именно это сделало открытие таким захватывающим. LYSET и путь маннозо-6-фосфата оказываются особенно важными для раковых клеток и, следовательно, могут быть молекулярной точкой входа для атаки на основное узкое место метаболизма при раке».

Йоханнес Цубер, Научно-исследовательский институт молекулярной патологии