«Метаболизм» описывает химические изменения в организме, которые создают необходимые материалы для роста и общего состояния здоровья. Метаболиты — это вещества, образующиеся и используемые во время этих метаболических процессов; или, как показывает новое открытие, сделанное Scripps Research и его подразделением по разработке лекарств, Calibr, они также могут быть мощными молекулами для лечения тяжелых заболеваний.

В исследовании Metabolites , опубликованном в августе 2022 года, исследователи использовали новые технологии открытия лекарств, чтобы раскрыть метаболит, который превращает клетки белого жира («плохой» жир) в клетки бурого жира («хороший» жир). Это открытие предлагает потенциальный способ решения метаболических состояний, таких как ожирение, диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Более того, это говорит о перспективах использования этого творческого метода открытия лекарств для определения бесчисленного множества других потенциальных терапевтических средств.

Причина, по которой многие типы молекул не поступают на рынок, заключается в их токсичности. С помощью нашей технологии мы можем извлекать эндогенные метаболиты, т. е. те, которые организм вырабатывает самостоятельно, которые могут оказывать такое же воздействие, как и лекарство, но с меньшими побочными эффектами. Потенциал этого подхода подтверждается даже недавним одобрением FDA препарата Реливрио, комбинации двух эндогенных метаболитов для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС)».

Гэри Сьюздак, доктор философии, старший соавтор, старший директор Центра метаболомики Скриппса и профессор химии, молекулярной и вычислительной биологии в Scripps Research

Метаболические заболевания часто вызываются дисбалансом энергетического гомеостаза, другими словами, когда организм получает больше энергии, чем расходует. Вот почему некоторые терапевтические подходы сосредоточены на превращении белых жировых клеток (известных как адипоциты) в бурые жировые клетки. Белые адипоциты накапливают избыточную энергию и могут в конечном итоге привести к метаболическим заболеваниям, таким как ожирение, в то время как коричневые адипоциты растворяют эту накопленную энергию в тепло, что в конечном итоге увеличивает расход энергии в организме и помогает восстановить его баланс.

Чтобы найти терапию, которая могла бы стимулировать выработку коричневых адипоцитов, исследователи провели поиск в коллекции препаратов Calibr ReFRAME — библиотеке из 14 000 известных лекарственных соединений, которые были одобрены FDA для лечения других заболеваний или прошли всесторонние испытания на безопасность для человека. . Используя высокопроизводительный скрининг — автоматизированный метод обнаружения лекарств для поиска в больших массивах информации — ученые просканировали ReFRAME в поисках лекарства с такими специфическими возможностями.

Dr. Mercola, ферментированный черный чеснок, 60 капсул

Так они обнаружили зафирлукаст, одобренный FDA препарат, используемый для лечения астмы. В ходе серии экспериментов с клеточными культурами они обнаружили, что зафирлукаст может превращать клетки-предшественники адипоцитов (известные как преадипоциты) в преимущественно коричневые адипоциты, а также превращать белые адипоциты в коричневые адипоциты.

Хотя зафирлукаст является обнадеживающим открытием, он токсичен при приеме в более высоких дозах, и было не совсем ясно, как зафирлукаст преобразует жировые клетки. Именно тогда исследователи объединились с Сьюздаком и его командой экспертов по метаболитам.

«Нам нужно было использовать дополнительные инструменты, чтобы расщепить химические вещества в механизме зафирлукаста», — говорит Кристен Джонсон, доктор философии, соавтор статьи и директор по исследованиям трансляционных лекарств в Calibr. «С другой стороны, можем ли мы найти метаболит, обеспечивающий тот же функциональный эффект, что и зафирлукаст, но без побочных эффектов?»

Сьюздак и его команда разработали новую серию экспериментов, известную как скрининг метаболомной активности, инициируемой лекарственными препаратами (DIAM), чтобы помочь ответить на вопрос Джонсона. DIAM использует такие технологии, как жидкостная хроматография (инструмент, который разделяет компоненты в смеси) и масс-спектрометрия (аналитический метод, который разделяет частицы по весу и заряду), чтобы объединить тысячи молекул и идентифицировать конкретные метаболиты. В этом случае исследователи искали в жировой ткани метаболиты, которые могли бы привести к образованию коричневых адипоцитов.

Сократив 30 000 метаболических признаков до 17 метаболитов, они обнаружили миристоилглицин — эндогенный метаболит, который вызывает образование коричневых адипоцитов, не повреждая клетку. Из тысяч метаболических признаков, измеренных в ходе анализа, только миристоилглицин обладал этой особой характеристикой, даже среди почти идентичных по структуре метаболитов.

«Идентификация миристоилглицина среди тысяч других молекул говорит о силе подхода Сьюздака и этих технологий», — добавляет Джонсон. «Наши результаты иллюстрируют, что происходит, когда группа аналитической химии и группа по разработке лекарств тесно сотрудничают друг с другом».