Иммунная система способна реагировать не только на внешние захватчики — вирусы, бактерии и паразиты, — но и на внутренние угрозы, а именно на рак. Тем не менее, часто злокачественные новообразования преодолевают защитные силы иммунной системы и ускользают от обнаружения.

В новом исследовании исследователи во главе с Сержем Фуксом из Школы ветеринарной медицины раскрыли подробный механизм, с помощью которого опухоли могут обходить как иммунную систему, так и методы лечения рака, которые используют ее силу, такие как генно-инженерные Т-клетки CAR .

Их исследование, опубликованное в журнале Cell Metabolism , показало, как опухолевые факторы стимулируют трогоцитоз — процесс, происходящий от греческого слова trogo , что означает «грызть» или «жевать». Когда Т-клетки взаимодействуют с раковыми клетками, они иногда могут «откусывать» часть мембраны раковой клетки. Когда этот сегмент мембраны включает антиген , молекулу, специфичную для рака, Т-клетки могут затем начать экспрессировать этот антиген на своей собственной клеточной поверхности, делая его похожим на раковую клетку для других Т-клеток.

Трогоцитоз может повлиять на собственные Т-клетки пациента и те, которые модифицированы, чтобы стать Т-клетками CAR, подход, при котором Т-клетки пациента генетически модифицированы для специфического нацеливания на раковые клетки, выращены в лаборатории, а затем доставлены обратно пациенту.

«Трогоцитоз может привести к трем разным последствиям, и все три вредны для человека с опухолью», — говорит Фукс, старший автор работы. «Во-первых, опухолевая клетка не погибла и потеряла антиген, что может означать, что даже если появится другая, лучше оснащенная Т-клетка, она не распознает ее, давая раковым клеткам возможность беспрепятственного роста. Вторая проблема заключается в том, что по причинам, которые мы до сих пор не понимаем, как только Т-клетка захватывает часть мембраны опухолевой клетки, она становится гораздо менее активной. И третья проблема очень иронична. антиген, эта «овца в волчьей шкуре» может затем стать жертвой «братоубийства», убитой другой Т-клеткой». Общий,

«Мы видим, что только небольшое количество клеток подвергается трогоцитозу, а затем они быстро исчезают, потому что они убиты. Итак, мы изучаем акт исчезновения. Это трудно сделать, очень дорого и очень утомительно, но это кажется очень важным», — говорит Фукс.

С давним интересом к тому, как рецепторы на поверхности иммунных клеток управляют противораковым иммунитетом, Фукс и его коллеги сделали множество открытий, показывающих, как опухоли могут манипулировать Т-клетками, чтобы избежать нападения и уничтожения.

Особый интерес представляет то, что известно как факторы, происходящие из опухоли, или смесь белков, липидов и других материалов, которые раковые клетки выделяют в организм. В текущем исследовании исследователи Пенна обнаружили, что сбор этих выделений и воздействие полученного раствора на Т-клетки препятствовали способности клеток выполнять свою работу по борьбе с раком.

Простое воздействие на них этой среды, кондиционирующей опухоль, заставляло их убивать меньше раковых клеток, больше трогоцитировать и больше погибать».

Серж Фукс, Элизабет и Уильям Уитни Кларк, профессор онкологии, Школа ветеринарной медицины, Пенсильванский университет

Ранее считалось, что трогоцитоз имеет какое-то отношение к способности рака препятствовать противораковому иммунитету, но команда под руководством Пенсильванского университета определила этот механизм, показав, что Т-клетки, подвергшиеся воздействию опухолевых факторов, испытали заметное снижение уровней гена CH25H. . Известно, что этот ген участвует в изменении липидных мембран клеток и может препятствовать слиянию двух клеточных мембран, что является важным процессом для возникновения трогоцитоза. Когда они снова добавили метаболит, продуцируемый CH25H, они смогли заблокировать трогоцитоз.

«Это был момент «ага», — говорит Фукс.

Дальнейшая характеристика пути помогла команде идентифицировать другого игрока, ген ATF3, который противостоит активности CH25H. Устранение AFT3 предотвращало возникновение трогоцитоза и восстанавливало способность Т-клеток убивать опухолевые клетки.

Новые данные не только предлагают новые мишени для противораковой терапии, но и могут иметь непосредственное значение для терапии CAR T. Поскольку трогоцитоз может снизить эффективность сконструированных Т-клеток, доставленных в CAR T, исследователи предположили, что его блокирование может улучшить эффективность CAR T. «Мы подумали, почему бы нам не использовать то, что известно как «бронированный CAR», и совместно экспрессировать CH25H в CAR T», — говорит Фукс. «Это оказалось более эффективным, чем старые Т-клетки CAR».

Действительно, доставка CAR Т-клеток, обогащенных CH25H, улучшала выживаемость мышей с раком по сравнению с небронированными CAR Т-клетками.

Хотя лишь небольшой процент Т-клеток участвует в трогоцитозе, Фукс говорит, что этот процесс может быть недооценен, когда речь идет об иммунитете к раку и других процессах, например, связанных с аутоиммунитетом. В будущей работе он и его коллеги намерены изучить роль ATF3 и CH25H и других молекул в трогоцитозе. И он надеется, что другие исследователи подхватят эти направления работы, приближая результаты к клиническому применению.

«Я вижу, что это быстро найдет применение в терапии CAR T», — говорит Фукс. «Он готов к игре».