Новое исследование предполагает, что фермент под названием Fic, биохимическая роль которого была открыта в UT Southwestern более десятка лет назад, по-видимому, играет решающую роль в управлении клеточным ответом на стресс. Результаты, опубликованные в PNAS , могут в конечном итоге привести к новым методам лечения различных заболеваний.

Мы думаем, что Fic действует как термостат, который регулирует реакцию клетки на стрессоры. Если бы мы могли получить контроль над этим термостатом и настроить его так, как мы хотим в разных тканях, мы могли бы когда-нибудь замедлить или даже остановить прогрессирование некоторых заболеваний».

Аманда Кейси, доктор философии, доцент кафедры молекулярной биологии и бывший научный сотрудник лаборатории Орта в UTSW.

Доктор Кейси руководил этим исследованием вместе с Ким Орт, доктором философии, профессором молекулярной биологии и исследователем Медицинского института Говарда Хьюза.

Первоначально обнаруженный в бактериях Vibrio parahaemolyticus , которые, как известно, вызывают пищевое отравление, Fic долгое время был в центре внимания лаборатории Орта. В 2009 году доктор Орт и ее коллеги опубликовали первую статью, показывающую, что Fic участвует в процессе, называемом AMPylation, в котором этот фермент облегчает перенос фосфатной и аденозиновой групп на другие белки, изменяя их активность. Вскоре исследователи обнаружили, что животные, от червей до людей, также имеют фермент Fic.

Исследования на плодовых мушках показали, что Fic, по-видимому, важен для устойчивости к стрессу и восстановления. В статье, опубликованной в 2018 году доктором Ортом и доктором Гельмутом Кремером, доктором философии, профессором нейробиологии и клеточной биологии UTSW, и их коллегами показано, что мухи, постоянно подвергающиеся воздействию яркого света, который повреждает их глаза, получают необратимый вред, если их Ген Fic был удален с помощью генной инженерии. Однако роль этого фермента у млекопитающих была неясна.

Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи создали модель мыши без гена Fic. Эти животные изначально были неотличимы от однопометников с Fic и казались здоровыми. Однако, когда исследователи не кормили животных в течение 14 часов, а затем позволили им есть столько, сколько они хотели, в течение двух часов — стресс для поджелудочной железы, которая контролирует уровень сахара в крови и вырабатывает ключевые пищеварительные ферменты — анализ крови на животных с дефицитом Fic показали гораздо более высокую реакцию на стресс, чем животные с Fic. Дальнейшее исследование показало, что молекулярный путь, называемый реакцией развернутого белка (UPR), который активируется, когда клетки в стрессовом состоянии не могут справиться со складыванием вновь генерируемых белков, был более сильно активирован у животных с дефицитом Fic.

Исследователи сделали аналогичные выводы, когда мышам вводили препарат под названием церулеин, который воздействует на поджелудочную железу, вызывая повышенный выброс пищеварительных ферментов. Хотя у животных с Fic и у тех, у кого не развился панкреатит, у животных без этого фермента заболевание было значительно хуже, сопровождаясь значительно более сильным UPR.

Интересно, что, хотя животные с Fic быстро выздоравливали, у тех, у кого не было Fic, в поджелудочной железе образовывались постоянные рубцы — признак значительно более низкой устойчивости к стрессу, сказал доктор Кейси.

Доктор Орт добавил, что неконтролируемая клеточная реакция на стресс и UPR играют роль во многих заболеваниях, включая рак, метаболический синдром, атеросклероз, дегенерацию сетчатки и различные нейродегенеративные расстройства.

«Если мы сможем определить, как устроен «стрессовый термостат», мы сможем повысить или понизить его при различных заболеваниях, где стрессовая реакция является фактором», — сказала она.

Среди других исследователей UTSW, которые внесли свой вклад в это исследование, были Хиллери Ф. Грей, Сунита Чималапати, Хенаро Эрнандес, Эндрю Мелман, Натан Стюарт, Хейзел А. Филдс, Бурак Гюлен, Келли А. Серваж, Каролина Стефаниус, Обри Блевинс, Брет Эверс и Хельмут. Крамер.