Генетические мутации вызывают рак. Одни мутации перетасовывают генетический код, другие происходят из-за удаления ключевых генов.

Исследователи из Института иммунологии Ла-Хойи (LJI) совершили крупный прорыв в понимании того, как удаление генов, кодирующих белки TET, может привести к росту рака. Их новое исследование, опубликованное в Nature Communications , является первым, демонстрирующим немедленные последствия удаления всех трех генов из семейства TET в эмбриональных стволовых клетках мыши .

Используя эту модель мыши, исследователи обнаружили, что белки TET имеют решающее значение для обеспечения бесперебойной работы процесса репликации клеток и ДНК. Без белков ТЕТ важные гены теряются, что приводит к мутациям или анеуплоидиям (новые-плохие-деи).

Анеуплоидии — это случаи массового добавления или удаления генетического материала. В клетках с анеуплоидиями не просто отсутствует ген. Вместо этого гены пропадают по всей хромосоме.

Анеуплоидии — обычная черта раковых клеток».

Хьюго Сепульведа, доктор философии, постдокторский исследователь LJI

Обнаружение этой прямой связи между потерей функции TET и анеуплоидиями является крупным открытием в области клеточной биологии и дает исследователям ключ к пониманию того, как найти гены, лежащие в основе развития рака. «Теперь мы можем понять механизмы развития анеуплоидии, хотя мы не можем сказать, что эти изменения всегда происходят через одни и те же гены в других типах клеток», — говорит постдокторский исследователь LJI Хьюго Сепульведа, доктор философии.

Сепульведа руководил исследованием вместе с бывшим постдокторантом LJI Роменом Жоржем, доктором философии, который создал модель мыши и получил стволовые клетки для проекта. Профессор LJI Анджана Рао, доктор философии, была старшим автором исследования.

Что такое белки ТЕТ?

Будучи исследователем из Гарварда, Рао вместе с Мамтой Тахилиани, доктором философии, и Л. Аравиндом, доктором философии, открыл семейство белков TET. Ее работа с тех пор показала, что белки ТЕТ играют ключевую роль в росте и развитии клеток. Белки TET могут защищать от мутаций, вызывающих рак, и даже защищать от воспаления и сердечно-сосудистых заболеваний. Белки TET играют такую ​​важную роль в клетках, потому что они влияют на метилирование ДНК — процесс, который изменяет способ чтения ДНК и экспрессии генов.

Работа Рао была особенно важна для понимания функции ТЕТ в иммунных клетках, таких как Т-клетки , В-клетки и миелоидные клетки. «Доктор Рао показал, что каждый раз, когда у вас происходит делеция гена TET в этих клетках, вы видите развитие другого агрессивного типа рака», — говорит Сепульведа.

По мере продолжения этого исследования команда LJI заметила нечто странное: клетки с отсутствующими или поврежденными белками TET также имеют тенденцию к анеуплоидиям. Это была еще одна связь между белками TET и раком.

Doctor's Best, коэнзим Q10 с высокой степенью усвоения с BioPerine, 100 мг, 60 мягких таблеток

Клетки с потерей функции ТЕТ, как правило, имеют анеуплоидии, а раковые клетки, как правило, имеют анеуплоидии. Но что на первом месте? Вызывает ли потеря функции TET анеуплоидию и рак, или наоборот?

Захватывающее открытие

Чтобы лучше понять рак, Джорджес и Сепульведа обратились к эмбриональным стволовым клеткам мыши в качестве модели. Эти клетки естественным образом были готовы к быстрому делению, но не были склонны к развитию рака. Исследователям нужно было увидеть, как удаление белков TET может изменить ситуацию.

Снова и снова Georges, Sepulveda и их коллеги обнаруживали, что в клетках с делецией TET развиваются анеуплоидии в три раза чаще, чем в нормальных клетках. Эти измененные клетки теряли гены очень быстро и случайным образом. Ученые смогли увидеть эффекты на очень ранних эмбрионах, которые состояли всего из восьми клеток.

«Это доказало, что делеция TET оказывает прямое влияние на анеуплоидии», — говорит Сепульведа. «Это было очень захватывающе и никогда не показывалось раньше».

Затем исследователи обратились к методу секвенирования под названием RNA-seq, чтобы увидеть, как удаление TET влияет на другие гены. Они наблюдали «понижение» или отключение определенных генов, связанных с репликацией клеток и ДНК. Это открытие позволяет предположить, что делеция TET нанесла серьезный удар по системе, поддерживающей нормальное деление клеток.

Так какие гены виноваты?

Делеция TET в эмбриональных стволовых клетках мышей, по-видимому, оказывает наибольшее влияние на ген, называемый Khdc3 , который принадлежал к системе или комплексу, который ранее изучался на предмет его активности в помощи делению ооцитов. Этот комплекс недостаточно хорошо изучен, но известно, что Khdc3 важен для поддержания стабильности генома в ооцитах до и после оплодотворения, а также на ранних стадиях эмбрионального развития.

Когда исследователи восстановили функцию белка KHDC3 в этих клетках, они были удивлены, увидев, что стабильность генома также вернулась. Анеуплоидия обратилась. Комплекс, частью которого является Khdc3 , вернулся к своей работе.

Новое исследование выявило два ключевых факта, касающихся потери функции TET. Во-первых, потеря функции TET является прямой причиной анеуплоидий, связанных с раком, поскольку она приводит к снижению экспрессии Khdc3 . Во-вторых, потеря функции TET в эмбриональных стволовых клетках влияет на стабильность генома через некоторый KHDC3-содержащий комплекс.

Сепульведа осторожно отмечает, что известно, что комплекс Khdc3 активен только в раннем эмбриональном развитии и в эмбриональных стволовых клетках. Это означает, что даже если анеуплоидии наблюдаются при раке с дефицитом TET, ученым еще предстоит определить, активируют ли эти раки KHDC3 (большинство видов рака имеют тенденцию активировать эмбриональные гены), и если да, то вызваны ли анеуплоидии, которые они развивают, аберрантной функцией KHDC3.

Примечательно, что анеуплоидии наблюдаются при многих видах рака, при которых TET не мутированы, но эти виды рака могли утратить функцию TET из-за метаболических нарушений.

«Нестабильность генома в раковых клетках может быть связана с другими генами, помимо Khdc3 , но с помощью аналогичного регуляторного механизма, который также включает изменения в паттернах метилирования ДНК», — говорит Сепульведа. «Развитие анеуплоидий при TET-ассоциированном раке за счет нарушения регуляции генов, отличных от Khdc3 , все еще остается открытым вопросом».

Двигаясь вперед, Сепульведа надеется выяснить, как именно комплекс Khdc3 способствует стабильности генома ниже белков TET в эмбриональных стволовых клетках.