Опухолевые клетки, как известно, хорошо ускользают от иммунной системы человека; они возводят физические стены, маскируются и сковывают иммунную систему молекулярными уловками. Теперь исследователи Калифорнийского университета в Сан-Франциско разработали лекарство, которое преодолевает некоторые из этих барьеров, помечая раковые клетки для уничтожения иммунной системой.

Новая терапия, описанная 12 сентября в журнале Cell Cancer , вытягивает мутированную версию белка KRAS на поверхность раковых клеток, где комплекс лекарство-KRAS действует как флаг «съешь меня». Затем иммунотерапия может убедить иммунную систему эффективно уничтожить все клетки, несущие этот флаг.

«Иммунная система уже обладает потенциалом распознавать мутировавший KRAS, но обычно она не может найти его очень хорошо. Когда мы помещаем этот маркер на белок, иммунной системе становится намного легче», — сказал химик UCSF и Howard Hughes Medical. Исследователь института Кеван Шокат, доктор философии, который помогал руководить новой работой.

Мутации KRAS обнаруживаются примерно в четверти всех опухолей, что делает их одной из наиболее распространенных генных мутаций при раке. Мутированный KRAS также является мишенью соторасиба, который Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) дало предварительное одобрение для использования при раке легких, и эти два подхода в конечном итоге могут хорошо работать в комбинации.

Очень интересно иметь новую стратегию, использующую иммунную систему, которую мы можем комбинировать с целевыми препаратами KRAS. Мы подозреваем, что это может привести к более глубокому и длительному лечению больных раком».

Чарльз Крейк, доктор философии, ведущий автор исследования и профессор фармацевтической химии, UCSF

Выворачивание раковых маркеров наизнанку

Иммунная система обычно распознает чужеродные клетки из-за необычных белков, выступающих из их поверхности. Но когда дело доходит до раковых клеток, на их внешней стороне обнаруживается несколько уникальных белков. Вместо этого большинство белков, которые отличают опухолевые клетки от здоровых, находятся внутри клеток, где иммунная система не может их обнаружить.

В течение многих лет KRAS, несмотря на его распространенность при раке, считался не поддающимся лечению. Мутированная версия KRAS, которая стимулирует рост опухолевых клеток, действует внутри клеток. Часто он имеет только одно небольшое изменение, которое отличает его от нормального KRAS, и не имеет легко видимого пятна на своей структуре для связывания лекарства. Но в последние десятилетия Шокат провел детальный анализ белка и обнаружил скрытый карман в мутировавшем KRAS, который мог блокировать лекарство. Его работа способствовала разработке и утверждению соторасиба.

Соторасиб, однако, не помогает всем пациентам с мутациями KRAS, и некоторые из опухолей, которые он действительно уменьшает, становятся устойчивыми и снова начинают расти. Шокат, Крейк и их коллеги задались вопросом, есть ли другой способ нацелиться на KRAS.

Solgar, Экстракт грибов рейши, шиитаке и грифолы курчавой, 50 вегетарианских капсул

В новой работе команда показывает, что когда ARS1620-целевой препарат KRAS, подобный соторасибу-, связывается с мутировавшим KRAS, он не просто блокирует KRAS от влияния на рост опухоли. Он также побуждает клетку распознавать комплекс ARS1620-KRAS как чужеродную молекулу.

«Этот мутировавший белок обычно остается незамеченным, потому что он очень похож на здоровый белок», — говорит Крейк. «Но когда вы прикрепляете к нему этот препарат, его сразу же замечают».

Это означает, что клетка обрабатывает белок и перемещает его на свою поверхность в качестве сигнала иммунной системе. KRAS, который когда-то был спрятан внутри, теперь отображается как флаг «съешь меня» снаружи опухолевых клеток.

Многообещающая иммунотерапия

С перемещением мутировавшего KRAS изнутри клетки на внешнюю сторону команда UCSF смогла затем просмотреть библиотеку из миллиардов человеческих антител, чтобы идентифицировать те, которые теперь могут распознавать этот флаг KRAS. Исследователи показали с помощью исследований как изолированного белка, так и клеток человека, что наиболее многообещающее антитело, которое они идентифицировали, может прочно связываться с препаратом ARS1620, а также с комплексом ARS1620-KRAS.

Затем группа разработала иммунотерапию вокруг этого антитела, заставляя Т-клетки иммунной системы распознавать флаг KRAS и клетки-мишени для уничтожения. Они обнаружили, что новая иммунотерапия может убивать опухолевые клетки с мутировавшим KRAS и обработанные ARS1620, включая те, у которых уже развилась устойчивость к ARS1620.

«То, что мы показали здесь, является принципиальным доказательством того, что клетка, устойчивая к современным лекарствам, может быть уничтожена нашей стратегией», — говорит Шокат.

Необходима дополнительная работа с животными и людьми, прежде чем лечение можно будет использовать в клинических условиях.

Исследователи говорят, что новый подход может проложить путь не только для комбинированного лечения рака с мутациями KRAS, но и для других подобных сочетаний таргетных препаратов с иммунотерапией.

«Это платформенная технология, — говорит Крейк. «Мы хотели бы заняться другими мишенями, которые также могут перемещать молекулы на поверхность клетки и делать их пригодными для иммунотерапии».