Новое исследование показало, что блокирование действия сигналов кальция в иммунных клетках подавляет наиболее распространенную форму астмы, но без ущерба для защиты организма от вирусов гриппа.

Эксперименты, проведенные исследователями из Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете, показали, что удаление гена кальциевого канала, в частности кальциевого канала, активируемого высвобождением кальция (CRAC), состоящего из белков ORAI1, полностью снижает астматическое воспаление в легких мышей, вызванное домашними бактериями. фекалии пылевых клещей, частая причина аллергической астмы. Блокирование сигналов, посылаемых через этот канал, с помощью исследуемого нового препарата, называемого ингибитором канала CRAC, имело аналогичный эффект.

Исследование вращалось вокруг использования заряженных частиц, в основном кальция, клетками человека для отправки сигналов и включения биологических переключателей. При срабатывании – вирусными белками или аллергенами –; иммунные клетки, называемые Т-клетками, открывают каналы в своих наружных мембранах, позволяя кальцию устремиться внутрь, чтобы включить сигнальные пути, контролирующие деление клеток и секрецию молекул цитокинов, которые помогают Т-клеткам общаться с другими иммунными клетками.

Предыдущая работа показала, что каналы CRAC в Т-клетках регулируют их способность размножаться в армии клеток, предназначенных для борьбы с инфекциями, вызванными вирусами и другими патогенами.

Новое исследование, опубликованное в журнале Science Advances 7 октября, показало, что ингибитор CRAC -канала уменьшает аллергическую астму и образование слизи у мышей, не саботируя способность их иммунной системы бороться с гриппом, что является главной проблемой исследователей, стремящихся разработать иммунодепрессанты. для нескольких приложений.

Наше исследование предоставляет доказательства того, что новый класс препаратов, воздействующих на каналы CRAC, можно безопасно использовать для борьбы с аллергической астмой, не создавая уязвимости к инфекциям . Системное применение блокатора каналов CRAC специфически подавляло воспаление дыхательных путей в ответ на воздействие аллергена».

Стефан Феске, доктор медицинских наук, старший автор исследования, профессор медицины имени Джеффри Бергштейна, отделение патологии, NYU Langone Health

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, около 25 миллионов американцев страдают от астмы с повторяющимися эпизодами свистящего дыхания, одышки, стеснения в груди и кашля. По словам авторов исследования, у большинства из них астма связана с вдыхаемыми аллергенами.

Ориентация на кальциевые каналы

Jarrow Formulas, Zinc Balance, 100 вегетарианских капсул

Аллергическая астма характеризуется повышенным воспалением типа 2 (Т2), в котором участвует подгруппа Т-клеток, называемых Т-хелперами (Th) 2, говорят авторы исследования. Клетки Th2 продуцируют цитокины, играющие важную роль как в нормальной иммунной защите, так и в болезнетворном воспалении, возникающем не в том месте и не в том количестве. При аллергической астме цитокины способствуют выработке антител типа IgE и привлечению в легкие вызывающих воспаление иммунных клеток, называемых эозинофилами, которые являются отличительными признаками заболевания.

В новом исследовании исследовательская группа обнаружила, что генетическая делеция ORAI1 в Т-клетках или лечение мышей ингибитором CRAC-каналов CM4620 полностью подавляют воспаление дыхательных путей, вызванное Th2, в ответ на аллергены клещей домашней пыли. CM4620 разрабатывается компанией CalciMedica, которая сотрудничает с NYU Langone в текущем исследовании, и находится на стадии 2 клинических испытаний для лечения воспаления легких, связанного с COVID-19, и острого панкреатита.

Лечение CM4620 значительно уменьшало воспаление дыхательных путей по сравнению с неактивным контрольным веществом, при этом у обработанных мышей также наблюдались гораздо более низкие уровни цитокинов Th2 и связанной с ними экспрессии генов. По словам авторов, без поступления кальция через каналы CRAC Т-клетки не могут стать клетками Th2 и вырабатывать цитокины, вызывающие аллергическую астму.

И наоборот, делеция гена ORAI1 или вмешательство в функцию канала CRAC в Т-клетках посредством исследуемого препарата не препятствовали противовирусному иммунитету, управляемому Т-клетками, поскольку воспаление легких и иммунные реакции были сходными у мышей с ORAI1 и без него.

«Наша работа демонстрирует, что воспаление дыхательных путей, опосредованное клетками Th2, больше зависит от каналов CRAC, чем опосредованный Т-клетками противовирусный иммунитет в легких», — говорит соавтор исследования Инь-Ху Ван, доктор философии, постдокторский научный сотрудник в Feske. лаборатория «Это говорит о том, что ингибирование CRAC-каналов является многообещающим потенциальным будущим подходом к лечению аллергических заболеваний дыхательных путей».

***

Наряду с Феске и Вангом исследование возглавляли соавторы Люсиль Нойер и Саша Кальфусс из отделения патологии NYU Langone Health. Другими исследователями NYU Langone в этом исследовании были Димитриус Рафаэль, Энтони Тао, Ульрике Кауфманн, Цзинцзе Чжу, Мариса Митчелл-Флэк, Икджот Сидху, Фан Чжоу и Мартин Вэт. Также авторами исследования были Шон Сондерс и Пол Томас из Детской исследовательской больницы Святого Иуды в Мемфисе и Мария Куротто де Лафай из Медицинской школы Маунт-Синай в Нью-Йорке . Кеннет Стаудерман из CalciMedica Inc., Ла-Хойя, Калифорния, также был автором исследования.

Это исследование финансировалось грантами Национальных институтов здравоохранения AI097302, AI130143, AI150747, AI121832, AI130343 и AI133076. Дополнительное финансирование поступило за счет постдокторских стипендий от Немецкого исследовательского фонда, Фонда медицинских исследований SASS и Американского общества гематологии, а также за счет стипендии Бернарда Левина из Нью-Йоркского университета. Исследовательская лаборатория экспериментальной патологии поддерживается грантом поддержки онкологического центра P30CA016087 от онкологического центра Перлмуттера в Лангоне при Нью-Йоркском университете.

Феске является соучредителем CalciMedica, которая предоставила ингибитор канала CRAC для текущего исследования, а Стаудерман является главным научным сотрудником CalciMedica. Оба имеют финансовые интересы в компании, а отношения регулируются в соответствии с политикой NYU Langone.