Два новых исследования Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе поддерживают разработку широко применимого лечения нейродегенеративных заболеваний, нацеленного на молекулу, которая служит центральным палачом в гибели аксонов, проводящих нервную систему.

Блокирование этого молекулярного палача предотвращает потерю аксонов, которая связана со многими нейродегенеративными заболеваниями, от периферических невропатий до болезни Паркинсона и от глаукомы до бокового амиотрофического склероза (БАС).

Новые исследования, опубликованные 26 октября в Журнале клинических исследований, раскрывают удивительные подробности о том, как молекула -; называется SARM1-; запускает гибель аксонов, что лежит в основе развития нейродегенеративных заболеваний. Исследование также указывает на новые терапевтические подходы к заболеваниям, определяемым потерей аксонов.

Мы отчаянно нуждаемся в лечении нейродегенеративных заболеваний. Имея доказательства центральной роли SARM1 в этих заболеваниях, мы очень заинтересованы в поиске способов блокировать эту молекулу -; будь то низкомолекулярные ингибиторы или методы генной терапии. Наше последнее исследование предполагает, что мы также можем вмешиваться в его способность вызывать разрушительное нейровоспаление. Мы надеемся, что эта работа приведет к созданию новых эффективных методов лечения целого ряда нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний».

Джеффри Милбрандт, доктор медицинских наук, старший соавтор, профессор Джеймса С. Макдоннелла и заведующий кафедрой генетики

В 2017 году Милбрандт и соавтор Аарон ДиАнтонио, доктор медицинских наук, профессор биологии развития Алана А. и Эдит Л. Вольф, обнаружили, что SARM1 представляет собой фермент, который может способствовать нейродегенерации. Вскоре после этого они стали соучредителями стартапа под названием Disarm Therapeutics, чтобы ускорить разработку лекарственных соединений, ингибирующих SARM1, для лечения заболеваний, характеризующихся дегенерацией аксонов. В 2020 году компания Eli Lilly and Company приобрела Disarm Therapeutics для дальнейшей разработки методов лечения нейродегенеративных заболеваний, нацеленных на SARM1.

Jarrow Formulas, лютеин, 20 мг, 120 капсул

В здоровых нейронах SARM1 всегда выключен. Но после травмы или болезни активизируется SARM1. Активированный SARM1 является поджигателем -; сжигая так много клеточной энергии, что аксоны не могут выжить. Этот энергетический кризис вызывает распад аксонов.

Чтобы лучше понять роль SARM1 в запуске разрушения аксонов, исследователи изучили загадочный и чрезвычайно редкий синдром прогрессирующей невропатии. настолько редок, что ему не хватает имени. Это редкое заболевание оказалось хорошей моделью для понимания роли иммунной системы в нейровоспалительных состояниях в целом. Секвенировав геномы пациентов, исследователи обнаружили, что потеря аксонов была вызвана генетическими ошибками в гене NMNAT2., нормальная функция которого отключает SARM1. Из-за этих генетических ошибок постоянно активируется SARM1, что запускает разрушение аксонов. Исследователи использовали технику редактирования генов CRISPR, чтобы воспроизвести эти мутации у мышей. Как и люди с синдромом, эти мыши дожили до зрелого возраста, но у них ухудшилась моторная дисфункция, потеря периферических аксонов и, что важно, инфильтрация иммунных клеток, называемых макрофагами.

Исследователи были удивлены, обнаружив, что уменьшение количества макрофагов обращало вспять потерю аксонов и симптомы заболевания у мышей. Исследование предполагает, что SARM1 не только напрямую способствует потере аксонов, но также играет роль в развитии нейровоспаления, которое только усугубляет проблемы. Полученные данные также свидетельствуют о том, что некоторые нейродегенеративные состояния можно лечить иммуномодулирующими препаратами, которые блокируют макрофаги или другие воспалительные иммунные клетки.

Во второй статье исследователи исследовали возможную роль SARM1 в болезни Шарко-Мари-Тута типа 2а, распространенной форме наследственной периферической невропатии и хорошей модели для изучения потери аксонов в целом. Пациенты с этим заболеванием имеют прогрессирующую потерю двигательных и сенсорных аксонов, трудности при ходьбе, мышечную слабость и ощущение покалывания или жжения в руках и ногах. Болезнь вызвана мутацией важного белка в митохондриях, энергетических фабриках клеток. Мутация в белке под названием митофузин 2 нарушает нормальную функцию митохондрий. Многие исследования были сосредоточены на аномальных митохондриях, предполагая, что они должны быть корнем проблемы при этом заболевании.

Удивительно, но исследователи обнаружили, что удаление SARM1 у грызунов, моделирующих болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2а, остановило большинство проблем, которые проявлялись у животных; независимо от больных митохондрий. Устранение SARM1 блокирует или замедляет гибель аксонов, мышечную атрофию, митохондриальные аномалии и проблемы с нервно-мышечными соединениями, где нейроны взаимодействуют с мышцами. Даже при наличии мутантного белка mitofusin2 удаление SARM1 защищало митохондрии от дальнейшей деградации и дисфункции.

«Когда мы блокируем SARM1, мы не только защищаем аксоны, но и получаем гораздо более здоровые митохондрии», — сказал ДиАнтонио. «Это было полной неожиданностью, но мы надеемся, что это может иметь значение при многих нейродегенеративных заболеваниях, где митохондриальное повреждение является центральным, таких как болезнь Паркинсона, поскольку многие нейродегенеративные заболевания имеют компонент митохондриальной дисфункции».

Милбрандт и ДиАнтонио являются соучредителями, членами научного консультативного совета и акционерами Disarm Therapeutics, дочерней компании Eli Lilly and Company. Disarm Therapeutics и Eli Lilly разрабатывают терапию нейродегенеративных заболеваний, нацеленную на SARM1.