Согласно новому исследованию Университета Южной Калифорнии, мутация в недавно открытом маленьком белке связана со значительным увеличением риска болезни Альцгеймера, расширением известных генов-мишеней для болезни и открытием нового потенциального пути для лечения.

Белок, названный SHMOOSE, представляет собой крошечный «микропротеин», кодируемый недавно открытым геном в клеточных митохондриях, производящих энергию. Мутация в этом гене частично инактивирует микропротеин SHMOOSE и связана с повышением риска болезни Альцгеймера на 20-50% в четырех разных когортах. По словам исследователей, почти четверть людей европейского происхождения имеют мутированную версию белка.

Исследование опубликовано в среду, 21 сентября, в журнале Molecular Psychiatry .

NOW Foods, жидкий хлорофилл, аромат натуральной мяты, 473 мл (16 жидк. унций)

Исследователи говорят, что как значительный риск, так и высокая распространенность этой ранее неизвестной мутации отличают ее от других белков, участвующих в развитии болезни Альцгеймера. Помимо APOE4 -; самый мощный из известных генетических факторов риска заболевания — ; было идентифицировано лишь ограниченное количество других генных мутаций, и они незначительно увеличивали риск менее чем на 10%. Кроме того, поскольку размер микропротеина приблизительно равен пептиду инсулина, его легко вводить, что увеличивает его терапевтический потенциал.

Это открытие открывает новые захватывающие направления для разработки основанных на прецизионной медицине методов лечения болезни Альцгеймера с упором на SHMOOSE в качестве целевой области. Введение аналогов SHMOOSE лицам, которые являются носителями мутации и продуцируют мутантный белок, может оказаться полезным при нейродегенеративных и других возрастных заболеваниях».

Пинхас Коэн, профессор геронтологии, медицины и биологических наук и старший автор исследования

Брендан Миллер, 22-летний доктор наук в области неврологии и первый автор исследования, использовал методы больших данных для выявления генетических вариаций в митохондриальной ДНК, связанных с риском заболевания. После того, как анализы показали, что генная мутация увеличивает риск болезни Альцгеймера, атрофии мозга и энергетического метаболизма, Миллер и его коллеги обнаружили, что мутировавший ген кодирует микропротеин SHMOOSE, и начали изучать его мутированные формы и формы по умолчанию. Исследователи заявили, что SHMOOSE является первым микробелком, кодируемым митохондриальной ДНК, который был обнаружен с использованием как антител, так и масс-спектрометрии.

Микропротеин, по-видимому, модифицирует энергетическую передачу сигналов и метаболизм в центральной нервной системе. Он был обнаружен в митохондриях нейронов, а его уровень в спинномозговой жидкости коррелировал с биомаркерами болезни Альцгеймера. Различные эксперименты на клеточных культурах и животных показали, что SHMOOSE изменяет энергетический метаболизм в головном мозге, частично заселяя ключевую часть митохондрий, внутреннюю митохондриальную мембрану.

Новая область исследования

Миллер сказал, что результаты подчеркивают важность относительно новой области микропротеинов. На протяжении десятилетий ученые изучали биологию, в основном рассматривая набор из 20 000 больших генов, кодирующих белок. Однако новая технология выявила сотни тысяч потенциальных генов, кодирующих более мелкие микропротеины.

«Область микропротеинов все еще такая новая», — сказал Миллер. «Мы еще не знаем, сколько генов микропротеинов вообще функционируют, а стоимость изучения потенциального микропротеина одного за другим из списка тысяч слишком высока и неэффективна. Подход, который мы с коллегами использовали для обнаружения SHMOOSE демонстрирует возможности объединения больших генетических данных с молекулярными и биохимическими методами для обнаружения функциональных микропротеинов».

Исследователи USC Leonard Davis являются лидерами в изучении микробелков, особенно тех, которые закодированы в митохондриальном геноме. В 2003 году Коэн и его коллеги были одной из трех исследовательских групп, которые независимо открыли белок гуманин, который оказывает защитное действие на здоровье при болезни Альцгеймера, атеросклерозе и диабете. За последние несколько лет Лаборатория Коэна обнаружила несколько других митохондриальных микропротеинов, в том числе малые гуманиноподобные пептиды, или SHLP, и микропротеин под названием MOTS-c, пептид, имитирующий физическую нагрузку, который прошел клинические испытания при ожирении и ожирении печени.