В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Therapies , исследователи представили обзор половых различий в побочных реакциях на лекарства (НЛР), основанный на эпидемиологических данных, методах и основных механизмах.

В исследованиях сообщается об увеличении частоты госпитализаций и значительных экономических последствиях побочных реакций, некоторые из которых определенно можно предотвратить. Понимание фармакологического обоснования, лежащего в основе потенциальных ассоциаций между полом и профилями безопасности лекарств, могло бы помочь в назначении и рекомендациях с учетом пола.

Об обзоре

В настоящем обзоре исследователи представили обзор различий в безопасности лекарств в зависимости от пола. Команда решила представить некоторые примеры исследований, проведенных для противоинфекционных препаратов, сердечно-сосудистых препаратов, противодиабетических, противораковых препаратов, психотропных средств и нескольких препаратов, имеющих непосредственное отношение к текущему исследованию.

Источники различий в фармаконадзоре по полу

Физиологические различия между мужчинами и женщинами в отношении сердечного выброса и состава тела влияют на фармакокинетику, включая абсорбцию лекарств, биораспределение, метаболизм и клиренс. Кроме того, у женщин более высокий pH желудка, более медленный желудочно-кишечный (желудочно-кишечный) транзит, содержание воды, объемы плазмы и приток крови к органам, что приводит к различной секреции транспортеров и ферментов, участвующих в метаболизме лекарств у мужчин и женщин.

В большинстве случаев сообщалось о более частом передозировке препарата у женщин с повышенным риском нежелательных реакций, зависящих от концентрации препарата. Что касается фармакодинамики, физиологические вариации в плотности рецепторов (большие тиазидные Na + -Cl — котранспортеры у самок крыс) и путей передачи сигнала после связывания с рецепторами (более высокие ответы после связывания с рецепторами, опосредованными эндотелином А у самцов животных), могут объяснить ответ на лекарство. различия в образце по полу.

Половые различия в микробном составе и иммунологических реакциях (повышенный и более сильный иммунный ответ у женщин) могут влиять на НЛР, особенно при применении противоопухолевых препаратов. Другие факторы, влияющие на фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия, включают приверженность к лекарствам, использование наркотиков по признаку пола (таких как оральные контрацептивы и гормональная терапия) и количество лекарств, принимаемых отдельными лицами (более высокая склонность к полипрагмазии у женщин).

Методы оценки половых различий в безопасности лекарственных средств

Для изучения влияния секса на профили безопасности наркотиков решающее значение имеет знание моделей употребления наркотиков среди населения в целом и общей эпидемиологии интересующего события или состояния в разбивке по полу. Необходимо учитывать поведение мужчин и женщин в отношении сообщений. Исследования с дизайном исследования, таким как рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), в идеале с данными отдельных участников и метаанализом, должны проводиться для анализа данных из разных источников (таких как клинические испытания, системы спонтанной отчетности и медико-административные базы данных).

Данные должны быть проанализированы с использованием анализа диспропорциональности фармаконадзора или мета-регрессионного моделирования с поправкой на пол для показателей безопасности, таких как отношение рисков (HR), относительные риски (RR) и отношения шансов (OR).

Примеры препаратов с разницей в нежелательных реакциях в зависимости от пола

Лекарственно-индуцированный синдром удлинения интервала QT (LQTS), желудочковая тахикардия типа «пируэт» (TdP) (особенно индуцированная соталолом), желудочковые аритмии и сердечные аритмии, связанные с эритромицином, чаще возникают у женщин, особенно при приеме пероральных контрацептивов и блокаторов I КР . Сообщалось, что пиковые концентрации в плазме и площадь под кривой (AUC) соталола выше у женщин.

Женщины подвержены повышенному риску развития острого панкреатита, вызванного противомикробными препаратами тигециклина, и нежелательных реакций на фоне применения антиретровирусных препаратов, включая лактоацидоз, повышение активности печеночных ферментов, резистентность к инсулину и дислипидемию. Высыпания, вызванные невирапином (ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы), чаще встречались у женщин. В исследованиях сообщалось о повышенной вероятности кожных побочных реакций после воздействия противоинфекционных препаратов, таких как котримоксазол, пириметамин-сульфадоксин и ампициллин.

Антихолинергические и экстрапирамидные реакции чаще отмечались у женщин, тогда как сексуальная дисфункция чаще встречалась у мужчин. Женщины сообщали о нежелательных реакциях, вызванных антидепрессантами, вызываемыми более селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), таким как гематома, алопеция, нечеткость зрения, ксеростомия и сердцебиение, а также о кожных нежелательных реакциях после применения ламотриджина или карбамазепина.

В исследованиях сообщалось о большей токсичности 5-фторурацила у женщин. Кроме того, женщины, больные раком толстой кишки, постоянно испытывают значительно большую токсичность, чем мужчины. Напротив, синдром Шегрена, вызванный ингибитором контрольной точки иммунного ответа, и токсичность, связанная с применением азитромицина, гидроксихлорохина, ремдесивира или лопинавира/ритонавира при COVID-19, чаще наблюдались у мужчин. Задокументировано несколько побочных реакций со стороны почек и печени, которые чаще встречаются у мужчин.

Напротив, психоневрологические симптомы, такие как бессонница, головная боль, головокружение и нечеткость зрения, чаще встречаются у женщин. Женщины чаще сообщали о побочных реакциях, связанных с эндокринной системой, во время лечения рибавирином, дарунавиром, тоцилизумабом или интерфероном-β, а также о психических побочных реакциях тоцилизумаба. Повышенный риск побочных реакций после первичных мРНК-вакцинаций Pfizer-BioNTech наблюдался среди женщин, тогда как миокардиты после мРНК-вакцин чаще встречались среди молодых мужчин.

В заключение, на основании результатов обзора, для женщин существует повышенный риск для большинства лекарств; однако для интерпретации результатов необходимо учитывать методологические, субъективные и физиологические аспекты. Кроме того, в клинических испытаниях должно участвовать больше женщин для лучшей оценки половых различий в эффективности лекарств и фармаконадзоре.