Ученые из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе использовали молекулу, обнаруженную в зеленом чае, для выявления дополнительных молекул, которые могут разрушать белковые клубки в мозгу, которые, как считается, вызывают болезнь Альцгеймера и подобные заболевания.

Известно, что молекула зеленого чая, EGCG, разрушает тау-волокна; длинные многослойные нити, образующие клубки, которые атакуют нейроны, вызывая их гибель.

В статье, опубликованной в Nature Communications , биохимики Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе описывают, как EGCG слой за слоем расщепляет тау-волокна. Они также показывают, как они обнаружили другие молекулы, которые, вероятно, будут работать таким же образом, что делает их более потенциальными кандидатами в лекарства, чем EGCG, которые не могут легко проникать в мозг. Открытие открывает новые возможности для борьбы с болезнью Альцгеймера, Паркинсона и родственными заболеваниями путем разработки лекарств, воздействующих на структуру тау-волокон и других амилоидных фибрилл.

Тысячи J-образных слоев тау-молекул, связанных вместе, составляют тип амилоидных фибрилл, известных как клубки, впервые обнаруженные столетие назад Алоизом Альцгеймером в посмертном мозге пациента с деменцией. Эти волокна растут и распространяются по мозгу, убивая нейроны и вызывая атрофию мозга. Многие ученые считают, что удаление или разрушение тау-волокон может остановить прогрессирование деменции.

«Если бы мы могли разрушить эти волокна, мы могли бы остановить гибель нейронов», — сказал Дэвид Айзенберг, профессор химии и биохимии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, чья лаборатория руководила новым исследованием. «Промышленность, как правило, терпела неудачу в этом, потому что они в основном использовали большие антитела, которые с трудом проникают в мозг. В течение нескольких десятилетий ученые знали, что в зеленом чае есть молекула под названием EGCG, которая может разрушать амилоидные волокна, и именно здесь наши работа отделяется от всего остального».

EGCG широко изучался, но никогда не работал в качестве лекарства от болезни Альцгеймера, потому что его способность разрушать тау-волокна лучше всего действует в воде, и он не так легко проникает в клетки или мозг. Кроме того, как только EGCG попадает в кровоток, он связывается со многими белками, помимо тау-волокон, что ослабляет его эффективность .

Gaia Herbs, Ресвератрол 150, 50 веганские фито-капсулы с жидкостью

Чтобы изучить механизмы, с помощью которых EGCG разрушает волокна тау, исследователи извлекли клубки тау из мозга людей, умерших от болезни Альцгеймера, и инкубировали их в течение разного времени с EGCG. В течение трех часов половина волокон исчезла, а те, что остались, частично деградировали. Через 24 часа все волокна исчезли.

Фибриллы на средней стадии деградации, вызванной ЭГКГ, были мгновенно заморожены, и изображения этих замороженных образцов показали, как ЭГКГ разорвал фибриллы на, по-видимому, безвредные кусочки.

Молекулы EGCG связываются с каждым слоем волокон, но молекулы хотят быть ближе друг к другу. Когда они движутся вместе, волокно ломается».

Дэвид Айзенберг, профессор химии и биохимии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе

Кевин Мюррей, который в то время был докторантом Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, а сейчас работает на отделении неврологии в Университете Брауна, определил определенные участки, называемые фармакофорами, на тау-волокне, к которым прикрепляются молекулы EGCG. Затем он провел компьютерное моделирование библиотеки из 60 000 небольших молекул, полезных для мозга и нервной системы, которые потенциально могут связываться с теми же участками. Он обнаружил несколько сотен молекул размером 25 атомов или меньше, и все они могли еще лучше связываться с фармакофорами тау-волокон. Эксперименты с лучшими молекулами-кандидатами, идентифицированными в результате компьютерного скрининга, выявили около полдюжины молекул, которые разрушили тау-волокна.

«Используя суперкомпьютерные ресурсы, доступные в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, мы можем проверять обширные библиотеки лекарств практически до того, как потребуются какие-либо эксперименты во влажной лаборатории», — сказал Мюррей.

Некоторые из этих основных соединений, в первую очередь молекулы, называемые CNS-11 и CNS-17, также останавливали распространение волокон от клетки к клетке. Авторы считают, что эти молекулы являются кандидатами на роль лекарств, которые могут быть разработаны для лечения болезни Альцгеймера.

«Для рака и многих метаболических заболеваний знание структуры болезнетворного белка привело к созданию эффективных лекарств, которые останавливают болезнетворное действие», — сказал Айзенберг. «Но только недавно ученые узнали о структуре клубков тау. Теперь мы идентифицировали небольшие молекулы, которые расщепляют эти волокна. , эта структура может быть использована для поиска наркотиков».

ЦНС-11 еще не лекарство, но авторы называют его свинцом.

«Изучая варианты этого, чем мы и занимаемся, мы можем перейти от этой зацепки к чему-то, что могло бы стать действительно хорошим лекарством», — сказал Айзенберг.

Статья «Открытие на основе структуры малых молекул, которые дезагрегируют тау-фибриллы, полученные из ткани болезни Альцгеймера in vitro», финансировалась в основном Институтом старения Национального института здравоохранения и Медицинским институтом Говарда Хьюза.