В недавно опубликованной статье в журнале PLOS PATHOGENS ученые обобщили острые и пролонгированные клинические проявления тяжелого острого респираторного синдрома коронавирусной инфекции 2 (SARS-CoV-2). В обзоре также представлен обзор эффективности и полезности доклинических моделей на животных для понимания механистических деталей острой и длительной коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19).  

Обзор: после того, как вирус исчезнет — можно ли использовать доклинические модели для длительных исследований COVID?  Изображение предоставлено: Дмитрий Демидович / Shutterstock

Острые и длительные последствия COVID

SARS-CoV-2, возбудитель COVID-19, представляет собой респираторный вирус, принадлежащий к семейству бета-коронавирусов человека. Вирус в первую очередь атакует клетки респираторного эпителия и вызывает широкий спектр симптомов, включая лихорадку, кашель, утомляемость, головную боль, одышку, потерю вкуса и обоняния, неврологические осложнения и редко — свертывание крови.

Хотя в большинстве случаев острая инфекция SARS-CoV-2 остается бессимптомной или слабо выраженной, она может привести к тяжелым респираторным осложнениям, полиорганной недостаточности и даже смерти у восприимчивых людей.

Симптомы COVID-19 не всегда проходят с исчезновением острой первичной инфекции. Около 30-75% пациентов с COVID-19 продолжают испытывать определенные симптомы даже после клинического выздоровления. Это состояние называется «длительный COVID». Наиболее распространенные длительные симптомы COVID включают утомляемость, одышку, артралгию, миалгию, сердечные осложнения и проблемы с памятью.      

По данным Национального института здравоохранения и передового опыта (NICE), Великобритания, длительные симптомы COVID могут сохраняться в течение 4–12 недель, а в некоторых случаях даже дольше. Поэтому было высказано предположение, что длительное воспаление, персистенция вируса и вызванные вирусом аутоиммунные реакции могут быть причиной длительных проявлений COVID-19.

Как и в случае острого COVID-19, длительные симптомы COVID-19 чаще встречаются у пожилых людей и людей с сопутствующими заболеваниями. Было продемонстрировано, что провоспалительные цитокины предсказывают затяжной COVID в исследованиях, изучающих потенциальные биомаркеры во время выздоровления от острой инфекции. Кроме того, повышенный уровень мочевины, D-димера и С-реактивного белка в крови и сниженный уровень лимфоцитов связаны с длительными симптомами COVID.

Острый COVID-19 включает симптомы, проявляющиеся до 4 недель. Живой вирус обычно присутствует в дыхательных путях в течение 1 недели, с вариабельностью у разных людей. Обобщены общие симптомы острого COVID-19, включающие легочные и системные проявления. Длительный COVID или PASC включает стойкие симптомы, проявляющиеся через 4 недели после острой инфекции. Обобщен разнообразный спектр полиорганных осложнений PASC. COVID-19, коронавирусная болезнь 2019 г.; PASC, Пост-острые последствия COVID-19; pso, постсимптомное начало.

Животные модели COVID-19 для изучения длительных последствий COVID

Несколько животных моделей, включая мышей, хомяков, хорьков, а также приматов, кроме человека, использовались на протяжении всей пандемии для изучения передачи SARS-CoV-2 и динамики инфекции, а также терапевтических вмешательств.   

Респираторные осложнения

Исследования, изучающие респираторные осложнения, связанные с длительным COVID-19 у хомяков, показали сохранение иммунного ответа даже после системного удаления SARS-CoV-2. Устойчивая инфильтрация иммунных клеток в легких, а также наличие пневмонии и поражений легких наблюдались у нечеловеческих приматов после клинического выздоровления от COVID-19.

Поскольку известно, что общие длительные симптомы COVID-19 связаны с устойчивым иммунным ответом, эти животные модели могут быть использованы для изучения этиологии длительных респираторных осложнений.    

С другой стороны, модели хорьков не считаются подходящими для длительных исследований COVID, поскольку у них развивается только легкая инфекция верхних дыхательных путей SARS-CoV-2.

У гуманизированных мышей, экспрессирующих иммунные клетки человека и человеческий ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), через 28 дней после заражения SARS-CoV-2 были отмечены стойкие врожденные иммунные и воспалительные реакции, устойчивое присутствие вирусной РНК, потеря веса и фиброз легких. . Таким образом, гуманизированные мыши могут служить ценной моделью для длительных исследований COVID.

Четыре основные группы моделей животных (хомяки, мыши, хорьки и NHP) обозначены соответствующими проявлениями PASC у человека. COVID-19, коронавирусная болезнь 2019 г.; NHP, нечеловекообразный примат; PASC, Пост-острые последствия COVID-19. 

Мультиорганные и системные осложнения

Модели животных, которые можно использовать для изучения полиорганных осложнений длительного COVID, включают мышей, экспрессирующих ACE2 человека, хорьков и хомяков. У этих животных присутствие вирусной РНК наблюдалось во многих органах за пределами дыхательных путей. У хомяков через 60 дней после заражения наблюдается прогрессирующая потеря костной массы.

Было обнаружено, что у приматов, отличных от человека, наблюдаются аналогичные клинические проявления и системные иммунные реакции, что и у пациентов с COVID-19, во время постострой фазы инфекции. Таким образом, этих животных можно использовать для изучения повреждений, вызванных иммунной системой, наблюдаемых при длительном COVID.

Сердечно-сосудистые осложнения

Учащенное сердцебиение, боли в груди и миокардит — распространенные симптомы длительного COVID, указывающие на поражение сердечно-сосудистой системы. Хомяки могут служить ценной моделью для изучения сердечных осложнений длительного COVID, поскольку они демонстрируют сердечно-сосудистые повреждения (утолщение стенки желудочка, увеличение отношения массы желудочка к массе тела и интерстициальный коронарный фиброз) в течение 14 дней после заражения.

Гуманизированные мыши и нечеловекообразные приматы также могут быть использованы для изучения сердечных осложнений, поскольку вирусная РНК была обнаружена в тканях их сердца через 5–6 недель после заражения.

Неврологические осложнения

Нейропсихиатрические осложнения, включая обонятельную дисфункцию, головные боли, снижение когнитивных функций, депрессию и тревогу, наблюдались у пациентов с длительным течением COVID.

Исследования, изучающие обонятельную дисфункцию у хомяков, инфицированных SARS-CoV-2, показали, что вирус вызывает серьезное повреждение обонятельного эпителия во время острой фазы инфекции. Однако вскоре после элиминации вируса наблюдалось закономерное восстановление обонятельной функции.

Что касается долгосрочных последствий, то у хомяков после заражения SARS-CoV-2 наблюдались стойкие нарушения когнитивной и поведенческой активности. В целом, эти наблюдения подчеркивают важность моделей хомяков в изучении долгосрочных неврологических исходов COVID-19.

Терапевтические вмешательства при длительном COVID

В настоящее время проводится несколько клинических испытаний для определения потенциальных терапевтических вмешательств при длительном COVID. В большинстве этих исследований изучаются варианты лечения респираторных осложнений, причем некоторые из них сосредоточены на экстрареспираторных проявлениях.

Клинические испытания фазы 2 с участием пациентов с длительным течением COVID изучают терапевтическую эффективность рибонуклеазы RSLV-132, слитого белка РНКазы-Fc, который предотвращает аберрантную активацию врожденной иммунной системы. Поскольку постоянное присутствие субгеномной вирусной РНК наблюдалось у нечеловеческих приматов, они могут служить жизненно важной модельной системой для изучения терапевтической эффективности рибонуклеазы RSLV-132.

Пируват натрия, который, как было обнаружено, уменьшает симптомы длительного COVID у пациентов, может быть протестирован для детальной терапевтической характеристики у хомяков из-за их сходства с людьми в проявлении мультиорганных симптомов длительного COVID.

В целом, эти наблюдения подчеркивают важность различных моделей животных для изучения патогенеза длительного COVID и терапевтических вмешательств.