Исследователи из Онкологического центра Киммела при Джоне Хопкинсе, трех других онкологических центров и Школы общественного здравоохранения Блумберга при Джоне Хопкинсе составили всеобъемлющий атлас генетической архитектуры мутантных генов RAS при раке человека. Их четырехлетнее исследование семейства RAS, включая гены KRAS , NRAS и HRAS , которые мутируют примерно в одной трети всех случаев рака человека, показало, что частота мутантных генов RAS различается в зависимости от типа опухоли, возраста, пола и расовой принадлежности. группы, а также паттерны коммутаций между генами RAS и другими генами потенциально могут привести к различным клиническим исходам или определить новые области для терапевтического вмешательства.

Работа, опубликованная 8 сентября в журнале Cancer Research , была сосредоточена на анализе целевых данных о последовательностях следующего поколения более 600 000 мутаций из более чем 66 000 опухолей в 51 типе рака из проекта AACR (Американская ассоциация исследований рака) GENIE (Genomics Evidence). Обмен информацией о новообразованиях), который объединяет данные о последовательностях следующего поколения из нескольких академических учреждений. Исследователи из Онкологического института Дана-Фарбер в Бостоне, Медицинского центра Университета Вандербильта и Онкологического центра Вандербильта-Ингрэма в Нэшвилле, а также Мемориального онкологического центра имени Слоана-Кеттеринга в Нью-Йорке также внесли свой вклад в эту работу. Результаты исследования общедоступны в Интернете по адресу ras-hallmarks.jhmi.edu/ и через реестр AACR Project GENIE.

В результате этой работы был составлен всеобъемлющий атлас как сопутствующих, так и взаимоисключающих мутаций в RAS и других генах с беспрецедентным разрешением. Результаты имеют непосредственное значение для того, как клиницисты смогут выбирать пациентов для комбинированной таргетной терапии, такой как препараты-ингибиторы KRAS, и понимать, почему определенные пациенты могут не реагировать на определенные виды терапии, говорит старший автор исследования Вальсамо Анагносту, доктор медицинских наук. , директор лаборатории молекулярной онкологии и биорепозитория торакальной онкологии в Онкологическом центре Джонса Хопкинса Киммела и доцент онкологии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса.

Анагносту говорит, что при лечении пациентов с RAS-мутантными опухолями врачи должны учитывать клинические исходы и агрессивность опухоли, а также сопутствующие мутации и характеристики пациента, такие как пол, расовая принадлежность и возраст. «Контекст имеет значение, — говорит она. «Наше исследование показывает, что вам необходимо учитывать, кто является хозяином и каков генетический состав опухоли, потому что RAS-мутантные опухоли с различными коммутациями имеют совершенно разные профили и клиническое поведение».

В ходе исследования исследователи изучили несколько характеристик генов RAS. Сначала они рассмотрели распределение и гетерогенность или вариации мутантной RAS по типам рака и сопутствующим мутациям. Под руководством Роберта Шарпфа, доктора философии, адъюнкт-профессора онкологии в Онкологическом центре Джонса Хопкинса Киммела, группа разработала новые аналитические рамки для оценки распространенности и коммутационных моделей генов RAS в реестре AACR Project GENIE. Они изучили распространенность мутантных аллелей KRAS , NRAS и HRAS (альтернативные формы гена) в кодонах (единицах генетического кода) 12, 13 и 61 в зависимости от типа рака в общей популяции и разделили свои результаты по возрасту, расе и возрасту пациентов. Пол.

Распространенность мутаций RAS варьировала в зависимости от типа рака: 74% при раке поджелудочной железы, 43,5% при колоректальном раке, 29,7% при немелкоклеточном раке легкого, 25,3% при меланоме , 20,9% при раке неизвестного первичного происхождения, 5,9% при предраковом раке. заболевания крови и костного мозга (миелодиспластический/миелопролиферативный синдром) и 1,5% при опухолях центральной нервной системы. Мутации были менее распространены при раке предстательной железы, молочной железы и почек, а также при мезотелиоме, при этом частота мутаций затрагивала около 1% людей.

Nature's Answer, жидкий экстракт листьев коровяка, без спирта, 2000 мг, 30 мл (1 жидк. унция)

Мутации KRAS встречались с большей частотой при опухолях желудочно-кишечного тракта, раке легкого и гинекологических злокачественных новообразованиях, в то время как мутации NRAS чаще встречались при меланоме, раке щитовидной железы и гематологических злокачественных новообразованиях. HRAS в целом мутировал реже. Копнув глубже, исследователи обнаружили, что немелкоклеточный рак легкого в основном содержит мутации KRAS G12C, тогда как эти мутации встречаются примерно в 10% случаев колоректального рака и в 1% случаев рака поджелудочной железы.

Мутации обнаруживались с разной частотой в зависимости от возраста, пола и пола пациентов. Например, мутации RAS были менее распространены среди более молодых пациентов с меланомой (на 11,8% ниже), раком неизвестного первичного происхождения (на 12,5% ниже), немелкоклеточным раком легкого (на 11% ниже) и раком поджелудочной железы (на 14,6% ниже). но чаще встречается у более молодых пациентов с раком яичников (на 15,8% выше) и В-лимфобластным лейкозом/лимфомой (на 8,2% выше) по сравнению с общей популяцией. Среди мутаций RAS также наблюдались половые различия: колоректальный рак (на 3,6% выше) и немелкоклеточный рак легкого (на 2,6% выше) у женщин чаще имели мутации RAS по сравнению с мужчинами. Напротив, в опухолях меланомы у женщин было меньше мутаций RAS (на 3,3% ниже), чем у мужчин.

Среди мутаций также были замечены расовые различия. Например, у чернокожих людей с колоректальным раком было больше мутаций кодона 12 KRAS (выше на 6,5%), таких как G12V, и мутаций кодона 13 KRAS (выше на 4,4%), таких как G13D, чем у людей других расовых групп. Кодоны представляют собой последовательность ДНК, которая соответствует определенной аминокислоте во время синтеза белка. При немелкоклеточном раке легкого мутации RAS реже встречались у азиатских пациентов (на 18,6% ниже). Мутации RAS также были менее распространены среди чернокожих с раком матки (на 9,6% ниже).

Чтобы оценить сопутствующие мутации, команда смоделировала зависимости между генами RAS и другими генами в зависимости от типа рака. Например, мутации «горячих точек» RAS сочетались с мутациями в генах ATM , KEAP1 , MAX , NKX2-1 , RBM10 , STK11 и USF1 при немелкоклеточном раке легкого. Команда также обнаружила несколько случаев, когда мутации RAS с меньшей вероятностью сочетались с мутациями других генов, например, с генами BRAF или RNF43 при колоректальном раке.

Мы подтвердили и подтвердили наличие сопутствующих мутаций, о которых мы знали из предыдущих исследований, таких как KRAS и STK11 при немелкоклеточном раке легкого. Однако мы также обнаружили новые коммутации, такие как KRAS и NTRK3 , что очень важно, поскольку они могут представлять собой потенциальные терапевтические мишени и могут привести нас к комбинированному лечению».

Роберт Шарпф, доктор философии, адъюнкт-профессор онкологии, Онкологический центр имени Киммела при Джоне Хопкинсе

Команда также исследовала геномные ландшафты RAS-мутантных опухолей, рассматривая все мутантные аллели KRAS , NRAS и HRAS и рассматривая совместное появление с мутациями, отличными от RAS. Исследователи обнаружили некоторые четкие закономерности в зависимости от типа рака и возраста пациента, пола и расы.

Кроме того, они рассмотрели, как комутации RAS связаны с признаками рака и профилями экспрессии раковых клеток и микроокружения опухоли (клетки в опухолях и вокруг них), оценивая данные о последовательности 9 258 опухолей из Атласа генома рака, Национального онкологического атласа. Институт геномной базы данных более 20 000 первичных раковых заболеваний, охватывающих 33 типа рака. Эти анализы показали различные программы экспрессии генов в RAS-мутантных опухолях с различными коммутациями.

Наконец, команда оценила связь между различными геномными дорожками мутантных опухолей RAS и клиническими исходами. Они оценили 10 217 опухолей из Атласа генома рака и оценили различия в общей выживаемости людей с опухолями, содержащими комутации RAS, с некоторыми заметными результатами. Пациенты с раком легкого , несущие мутации KRAS G12C и комутации KEAP1 , NTRK3 , PIK3CA или TP53 , например, имели значительно более короткую общую выживаемость по сравнению с пациентами без комутаций KRAS . Заметные различия в результатах иммунотерапии также были обнаружены в опухолях с разными KRAS.мутации. Например, у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с коммутациями KRAS G12C/ PIK3CA общая выживаемость была короче, но у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с коммутациями KRAS G12C и TP53 общая выживаемость была выше.

По словам Анагносту, команда планирует расширить это исследование до платформы, которую можно будет использовать для создания схемы ко-мутаций во всех генах-драйверах рака человека.

Среди ученых, которые внесли свой вклад в работу, были Арчана Балан, Джейкоб Фиксель, Кристофер Черри, Ченгуанг Ван, Джеймс Уайт, Александр Барас, Джордан Анайя, Блэр Лэндон, Марта Майчерска-Агравал и Паола Ганем из Университета Джона Хопкинса. Дополнительные авторы — представители AACR Project Genie, Amgen, Онкологического института Дана-Фарбер, Медицинского центра Университета Вандербильта, Онкологического центра Вандербильта-Ингрэма и Мемориального онкологического центра имени Слоана-Кеттеринга.