Во время развития мозга нейронам приходится мигрировать на большие расстояния через сложные среды, пока они не достигнут своего конечного пункта назначения. Чтобы найти руководство, они должны установить несколько взаимодействий, которые все еще трудно изучить; между их рецепторами и окружающими молекулами. Теперь в статье, опубликованной в престижном журнале Cell , показано, как два разных белка, нейрональный рецептор Unc5 и молекула Glipican 3 (GPC3), решительно взаимодействуют в управлении нейронами в двух разных процессах: формировании мозга и распространении мозга. производные раковых клеток (нейробластомы).

В статье указаны места, где соединяются оба белка, раскрыта структура нового комплекса Unc5-GPC3 и определена его ключевая роль в миграции нейронов и некоторых опухолях. В нем также рассматриваются механизмы, которые точно регулируют миграцию клеток, и указывается, как некоторые молекулярные механизмы, регулирующие миграцию клеток, высоко консервативны между нейронами и некоторыми опухолями головного мозга.

Группа, которая руководила исследованием, состоит из экспертов Даниэля дель Торо с факультета медицины и наук о здоровье и Института неврологии (UBNeuro) Университета Барселоны, Института биомедицинских исследований Августа Пи и Суньера (IRIBAPS) и Сетевой центр биомедицинских исследований нейродегенеративных заболеваний (CIBERNED); Валери Кастеллани из Лионского университета (Франция) и Елена Сейрадаке из Оксфордского университета (Великобритания).

Комплекс Unc5-GPC3: белки и глиидная оболочка

Во время развития коры головного мозга нейроны используют волокна, происходящие из их стволовых клеток, называемые радиальной глией, в качестве путей для достижения своего конечного положения. Во время миграции нейроны должны взаимодействовать с этими волокнами, но как задействованные белки, так и то, как они взаимодействуют, совершенно неизвестны.

Получение подробного представления о молекулярных механизмах управления клетками головного мозга во время развития мозга является довольно сложной задачей. В этом исследовании сотрудничество и опыт трех научных групп привели к выявлению взаимодействия между двумя белками Unc5 и GPC3 и подробному пониманию того, как они связываются через углеводы, которые они выносят на поверхность.

Исследование впервые выявило новый комплекс, образованный белком Unc5, присутствующим в нейронах, и соединением GPC3, обнаруженным в волокнах, по которым мигрируют эти клетки. При их взаимодействии друг с другом образуется белковый комплекс Unc5-GPC3, облегчающий миграцию нейронов по волокнам».

Даниэль дель Торо, член отдела биомедицины, UB

Открытие механизмов молекулярного управления в клетках головного мозга стало возможным благодаря структурному анализу белкового комплекса. Определив сайты связывания между белками, команда смогла создать инструменты для контроля их взаимодействия и определения конкретной функции этого белкового комплекса. «Очень неожиданным результатом стало то, что комплекс сам по себе регулирует миграцию таких разных клеток, как нейроны и некоторые опухоли головного мозга, такие как нейробластома», — говорит исследователь.

Исследование было сосредоточено на анализе миграции основных нейронов коры головного мозга, решающего процесса для правильного формирования нейронных цепей, регулирующих самые сложные когнитивные функции (язык, познание, абстрактное мышление и т. д.). Однако команда обнаружила, что комплекс Unc5-GPC3 присутствует в других областях мозга и, следовательно, другие нейроны также могут использовать его для миграции. «Например, другие нейроны, известные как интернейроны, также достигают коры головного мозга и экспрессируют белки из этого комплекса. Поэтому будет очень интересно проверить функции этого комплекса в других типах нейронов в будущих исследованиях», — говорит Даниэль. дель Торо.

Молекулярный проводник, общий для разных клеток

До настоящего времени считалось, что клетки используют разные механизмы для миграции в совершенно независимых биологических средах, но новые результаты показывают, что механизмы управления во время миграции клеток могут быть общими и повторно использоваться разными типами клеток. Это означает, что инструменты знаний, полученные в этом исследовании, могут применяться в самых разных контекстах, таких как миграция других типов клеток или применение новых стратегий для контроля этого процесса при определенных патологиях, таких как рак.

Следует иметь в виду, что в случае некоторых опухолей, таких как нейробластома, экспрессия белка Unc5 очень высока. «Поэтому мы думаем, что этот фактор может также регулировать миграцию и распространение этой опухолевой клетки, что является областью исследования команды Лиона. Учитывая, что другой белок в комплексе, GPC3, сильно экспрессируется в других типах опухолей. , весьма вероятно, что такой же комплекс мог образовываться и при других раковых образованиях. Таким образом, инструменты, разработанные в этом исследовании, позволят нам изучить его в будущих исследованиях», — отмечает эксперт.

Команда UB сосредоточилась на изучении роли комплекса Unc5-GPC3 в миграции нейронов. В лабораториях команда определила присутствие этого нового белкового комплекса в мозге во время его развития. Основываясь на этом открытии, они сосредоточили свои исследования на изучении этого комплекса во время миграции нейронов в коре головного мозга. Используя различные методы, они модифицировали сайты связывания этих белков в мозге мышей, что позволило им продемонстрировать свою функцию во время процесса.

Методологически было также важно получить структуру белкового комплекса с помощью рентгеновской кристаллографии для определения сайтов связывания между белками. Благодаря этому вкладу Оксфордской группы удалось разработать очень маленькие антитела (наноантитела), которые могут способствовать или блокировать образование этого комплекса. «Нам удалось ввести эти наноантитела в мозг, когда он еще находился в стадии разработки, чтобы увидеть, как этот комплекс регулирует миграцию нейронов. на основе белковой инженерии», — говорит дель Торо.

Новые инструменты для регуляции миграции нейронов и опухолевых клеток

Изменения в процессе миграции нейронов в коре головного мозга могут вызывать, среди прочего, когнитивные изменения и проблемы с обучением. С более клинической точки зрения, в случае таких опухолей, как нейробластома, все процессы, регулирующие их диссеминацию, оказывают большое влияние на прогноз патологии.

«Результаты и инструменты, полученные в результате изучения комплекса Unc5-GPC3 в мигрирующих нейронах, идеально подходят для будущих исследований его функции в мозге. В частности, это исследование дает нам инструменты для изучения функций комплекса в других системах в которые он действует, например, в различных областях мозга во время развития или при миграции других опухолей.Учитывая, что белки, образующие комплекс, могут взаимодействовать с другими компонентами, будет интересно выяснить, можно ли модифицировать этот комплекс путем включения новые белки для адаптации реакции клеток, когда они мигрируют в различные среды», — заключает исследователь Даниэль дель Торо.