В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Clinical Infectious Diseases , оценивалась резистентность к ремдесивиру, развившаяся у реципиентов трансплантатов, инфицированных коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19).

Фон

Проактивная терапия необходима для пациентов, нуждающихся в госпитализации, из-за значительного риска заражения коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) у реципиентов трансплантатов паренхиматозных органов (SOT). Ремдесивир, пролекарство аналога нуклеозида GS-441524, является первым противовирусным препаратом прямого действия, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения COVID-19. Он подавляет активность вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК)-зависимой РНК-полимеразы (RdRp).

Недавно у пациента, перенесшего длительное течение COVID-19 во время лечения лимфомы ритуксимабом и бендамустином, развилась резистентность к ремдесивиру. Неясно, как часто в сообществе встречаются клинически значимые мутации и вероятность того, что пациенты станут устойчивыми к терапии COVID-19 во время лечения.

Характеристики случая 1

В настоящем исследовании исследователи оценили первые случаи мутации РНК-зависимой РНК-полимеразы V792I, возникающей у реципиентов почечного трансплантата после воздействия ремдесивира.

Случай 1 был пациентом с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) в возрасте 60 лет, у которого в анамнезе был диабет, и он перенес трансплантацию почки от умершего донора (DDKT). Перед трансплантацией пациента лечили двумя дозами вакцины BNT162b2. В качестве индукционных иммунодепрессантов использовали базиликсимаб и метилпреднизолон. Для лечения применяли антитимоцитарный глобулин (АТГ), плазмаферез, поддерживающую иммуносупрессию преднизоном, микофенолатом, белатацептом. Через шесть месяцев после трансплантации у пациента начались недомогание, лихорадка и кашель.

Gummiology, жевательный витамин D3 для взрослых, без желатина, со вкусом персика и вишни, 100 вегетарианских жевательных таблеток

SARS-CoV-2 был обнаружен с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) при поступлении. Подвариант BA.1.1 SARS-CoV-2 B.1.529 (Omicron) был обнаружен с помощью геномного секвенирования. Больной был назначен пятидневный курс ремдесивира и выписан после улучшения симптоматики. Пациент был повторно госпитализирован с истощением, кашлем, одышкой, болями в животе и лихорадкой через 24 дня после первоначального диагноза COVID-19. ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 был положительным, и Omicron BA.1.1 был обнаружен с помощью секвенирования. Пациенту был назначен второй пятидневный курс ремдесивира и 10-дневный курс лечения дексаметазоном при наличии значительной потребности в кислороде.

Мутация de novo RdRp V792I была обнаружена через 38 дней после первого диагноза COVID-19 с помощью геномного анализа. После поступления компьютерная томография (КТ) выявила плевральный выпот, а также объемную инфильтрацию мягких тканей с почечным трансплантатом. Больному проведено несколько циклов противоопухолевой терапии, включающей циклофосфамид, ритуксимаб, доксорубицин, преднизолон и винкристин. Введение белатасепта и микофенолата было прекращено в связи с ухудшением состояния больного и приближением к терминальной стадии почечной недостаточности. Кашель, лихорадка и гипоксемия у пациента исчезли в течение трехмесячного пребывания в больнице. Вирусная нагрузка вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) также была резко снижена, а интервальная повторная визуализация выявила небольшой трансплантат почки с сопутствующей лимфаденопатией.

Нуклеокапсидный иммуноглобулин (Ig)-G SARS-CoV-2 был обнаружен через три месяца после первоначального диагноза COVID-19; Ct повышался при отсутствии у больного признаков активной респираторной инфекции. Свежий сухой кашель и ринорея появились у пациента через 110 дней после установления диагноза COVID-19, а ОТ-ПЦР выявила наличие SARS-CoV-2. В то время геномное секвенирование обнаружило синонимическую мутацию de novo в RdRp на K890. Незначительные симптомы у пациента исчезли в течение многих недель, и никакой дополнительной помощи не потребовалось. Во время длительного течения инфекции у пациента также были обнаружены еще две несинонимичные мутации de novo в неструктурном белке (nsp)-6 и открытой рамке считывания (orf)-3.

Характеристики случая 2

Случай 2 был у 50-летнего пациента, перенесшего DDKT для лечения терминальной почечной недостаточности и имевшего в анамнезе диабет и спленэктомию. Перед трансплантацией пациента иммунизировали двумя дозами вакцины матричной РНК (мРНК)-1273. Для начальной иммуносупрессии пациентке были назначены метилпреднизолон и АТГ, а затем преднизолон, микофенолат и такролимус. Отсроченная функция трансплантата (DGF) предполагала эмпирическое назначение метилпреднизолонов. После трансплантации у пациента в течение 14 мес отмечались кашель, одышка и общее недомогание. SARS-CoV-2 был обнаружен с помощью ОТ-ПЦР, но образцы для секвенирования отсутствовали.

Пациенту стало лучше после трехдневного лечения ремдесивиром вместе с четырехдневным курсом барицитиниба при легочных инфильтратах и ​​гипоксемии. Пациент был повторно госпитализирован через 18 дней после того, как ему поставили диагноз COVID-19, и у него проявились усиливающийся кашель, гипоксия и положительный результат на SARS-CoV-2. Рентген показал точечные инфильтраты, которые усиливались. В результате потребности пациента в кислороде с высокой скоростью потока компьютерная томография выявила множество полостных поражений легких. Для лечения больного использовали метилпреднизолон с пятидневным курсом ремдесивира. Вориконазол был назначен для лечения аспергиллеза легких на основании повышенного уровня галактоманнана в бронхоальвеолярном лаваже, а высокие дозы кортикостероидов были назначены для лечения подтвержденной биопсией организующейся пневмонии.

На 25-й день болезни геномное секвенирование выявило de novo мутацию V792I в RdRp. На 32-й день также были обнаружены мутации de novo в спайковом белке SARS-CoV-2 и экзонуклеазе nsp14. В конце концов, симптомы пациента улучшились, гипоксия прошла, и пациент был выписан.

В целом, исследование подчеркнуло необходимость усилий по наблюдению для выявления изменений у лиц с ослабленным иммунитетом, поскольку результаты продемонстрировали наличие мутаций, связанных с устойчивостью к ремдесивиру in vivo .