В недавнем исследовании, опубликованном в Acta Pharmacologica Sinica , описаны доказательства, механизмы и методы лечения эндотелиальной дисфункции при коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19).

COVID-19 стал серьезной чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения во всем мире. Как легочная, так и внелегочная системы являются мишенью для возбудителя, тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2). Сосудистый эндотелий обеспечивает динамическое взаимодействие между кровью и тканями/органами и поддерживает тканевой гомеостаз.

Многие вирусы могут инфицировать эндотелий и вызывать эндотелиальную дисфункцию. Накопленные данные свидетельствуют о том, что эндотелиальная дисфункция является ключевым механизмом патогенеза COVID-19. В настоящем исследовании исследователи рассмотрели вклад и инструменты эндотелиальной дисфункции при COVID-19, его осложнениях и биомаркерах.

Эндотелиальные функции и дисфункции

Функции эндотелия включают поддержание целостности барьера и противовоспалительного, окислительного и тромботического взаимодействия, а также регуляцию гомеостаза, сосудистого тонуса и клеточного метаболизма аминокислот, глюкозы и так далее . Эндотелий продуцирует множество вазоактивных молекул, которые жестко регулируют баланс между сосудосуживающими и сосудорасширяющими, про- и антитромболитическими, фибринолитическими и антифибринолитическими, про- и антиоксидантными, про- и противовоспалительными реакциями.

Оксид азота (NO), продуцируемый эндотелиальной NO-синтазой (eNOS), имеет решающее значение для эндотелиального гомеостаза. Эндотелиальная дисфункция характеризуется сниженной биодоступностью NO и повышенным уровнем ангиотензина II (Ang II), эндотелина-1 и т. д. Снижение биодоступности NO частично связано со снижением синтеза NO и экстенсивным синтезом активных форм кислорода (АФК). ROS инактивирует eNOS, что приводит к разобщению eNOS.

Эндотелиальная дисфункция при COVID-19

SARS-CoV-2 может вызывать системное повреждение сосудов за счет связывания ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). ACE2 — это рецептор, который SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетки-хозяева, включая эндотелиальные клетки. Анализ аутопсийных тканей пациентов с COVID-19 показал высокую экспрессию ACE2 в капиллярах, но низкую в венулах и артериолах по сравнению с субъектами, ранее не инфицированными SARS-CoV-2.

В крупных коронарных артериях отсутствует определяемая экспрессия ACE2, что позволяет предположить, что индуцированный SARS-CoV-2 эндотелит возникает в крошечных капиллярах. Легочные эндотелиальные клетки имеют минимальную экспрессию ACE2 в нормальных условиях, но в аутопсийных тканях пациентов с COVID-19 были задокументированы гетерогенные уровни ACE2 и повреждение эндотелия.

Health Garden, Полностью натуральный подсластитель эритритол, 453 г (1 фунт)

Несколько гистопатологических анализов предоставили доказательства прямой инфекции эндотелиальных клеток SARS-CoV-2. Электронно-микроскопическое (ЭМ) исследование тканей почек показало признаки эндотелита и вирусных частиц в эндотелиальных клетках. 

Механизмы и маркеры эндотелиальной дисфункции при COVID-19

COVID-19 может привести к серьезному цитокиновому шторму , вызванному избыточной выработкой медиаторов воспаления у части пациентов с тяжелым заболеванием. Исследование обнаружило эндотелиальные маркеры, связанные с воспалением, в тканях легких пациентов с COVID-19. Кроме того, в тяжелых случаях COVID-19 было продемонстрировано, что экзосомы активируют каспазу-1 и пириновый домен семейства NLR, содержащий инфламмасому 3 (NLRP3), и высвобождают интерлейкин (IL)-1-бета в эндотелиальных клетках.

Кроме того, инфицирование SARS-CoV-2 эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга указывало на повышенный апоптоз эндотелиальных клеток. Данные секвенирования РНК (RNA-seq) показали повышенную экспрессию маркеров, связанных с активацией эндотелия. Следовательно, связанная с SARS-CoV-2 активация воспаления и гипервоспаление могут привести к повреждению и гибели эндотелиальных клеток.

Примечательно, что цитокиновые бури могут вызывать просачивание сосудов, особенно эндотелиальную проницаемость. Эти цитокины, вероятно, могут нарушать целостность соединительных белков, что приводит к экстравазации иммунных и воспалительных клеток. Одно исследование отметило значительно повышенный ангиогенез в тканях легких пациентов с COVID-19.

Кроме того, профилирование плазмы показало повышенный уровень циркулирующих маркеров ангиогенеза, включая фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A), у пациентов с COVID-19. Повышенные уровни VEGF-A способствуют инфильтрации воспалительных клеток и эндотелиальной утечке.

Во многих исследованиях сообщалось о повышенной секреции различных маркеров активации или дисфункции эндотелия у пациентов с COVID-19. К ним относятся D-димеры, фактор фон Виллебранда (vWF), фактор VIII, растворимая молекула межклеточной адгезии 1 (sICAM1), растворимый тромбомодулин (sTM), ангиопоэтин-2, VEGF-A, IL-6, IL-8, лактат и синдекан-1 и др.

Терапия эндотелиальной дисфункции

Статины обладают гиполипидемическим, противовоспалительным, -оксидантным, -тромботическим и иммуномодулирующим действием. Таким образом, их можно использовать в качестве дополнительной терапии эндотелиальной дисфункции, связанной с SARS-CoV-2. Фармакологический профиль метформина, препарата первой линии для лечения сахарного диабета 2 типа, делает его многообещающим кандидатом для повторного использования для контроля воспаления у пациентов с COVID-19 с диабетом.

Несколько клинических испытаний показали, что дексаметазон, глюкокортикоид, приносит пользу пациентам с COVID-19. Лечение дексаметазоном у пациентов с тяжелым течением COVID-19 значительно снижало уровни маркеров, связанных с эндотелиальной дисфункцией. Тоцилизумаб, гуманизированное моноклональное антитело, защищает от эндотелиальной дисфункции, поскольку уменьшает окислительный стресс и воспаление.

Заключительные замечания

Эндотелиальный эндотелиит, вызванный дисфункцией эндотелия, при инфицировании SARS-CoV-2 возникает из-за нескольких патофизиологических механизмов, непосредственно из-за болезни SARS-CoV-2 или косвенно из-за паракринных эффектов инфицированных вирусом клеток. Хотя современные методы лечения COVID-19 сосредоточены на ингибировании репликации вируса и ограничении активации воспалительных процессов или воспалении, новые терапевтические стратегии эндотелиальной дисфункции могут быть многообещающими для лечения сердечно-сосудистых осложнений у реконвалесцентов.