Многие изменения происходят в мозгу задолго до появления симптомов. Это было показано на мышах в двух исследованиях прионных болезней, при которых мозг постепенно разрушается. Результаты показывают, что изменения можно изучать очень рано в процессе болезни, что важно, если мы хотим разработать методы лечения. Исследования были проведены учеными из Университета Линчёпинга, Швеция.

Прионные болезни — это редкие неизлечимые заболевания, вызывающие ухудшение работы мозга. Двумя хорошо известными примерами являются коровье бешенство у крупного рогатого скота и скрепи у овец. В 1990-х годах люди, которые ели мясо крупного рогатого скота, зараженного коровьим бешенством, заболевали вариантом болезни.

Прионы — замечательные существа. Это инфекционные агенты, состоящие исключительно из определенного белка. Нормальная форма прионного белка есть у всех млекопитающих, но она может претерпевать странные превращения и становиться токсичными. Эта трансформация запускает каскад изменений, которые превращают нормальные молекулы белка в токсичный вариант».

Лех Качмарчик, главный инженер-исследователь Департамента биомедицинских и клинических наук (BKV) Университета Линчёпинга и главный автор одного из исследований.

Прионные болезни могут распространяться на организмы инфекционными прионами. Но они также могут возникать вследствие генетических изменений (мутаций) в гене, кодирующем прионовый белок. Пораженная область мозга зависит от локализации мутации в гене. Это может произойти, несмотря на то, что нормальный прионный белок присутствует во многих типах клеток и во многих областях мозга. Это удивительное свойство известно как «избирательная уязвимость», и его можно наблюдать при других, более распространенных заболеваниях, поражающих нервную систему (нейродегенеративные заболевания). У людей с болезнью Паркинсона, например, мы видим повреждение в частях мозга, которые контролируют движения тела, в то время как при болезни Альцгеймера дегенерация других частей мозга вызывает деменцию и когнитивные проблемы.

Исследователи хотели выявить основные причины избирательной уязвимости, которая приводит к тому, что разные заболевания дают разные симптомы. Одна из основных проблем для исследователей заключается в том, что вовлеченные части мозга уже пострадали, когда болезнь начинает проявляться. Это затрудняет расследование того, как начался процесс.

Исследователи, проводившие текущие исследования, изучили модели различных прионных заболеваний у мышей. Исследователи использовали новые методы, которые позволяют им обнаруживать механизмы заболевания задолго до появления симптомов. Нет никаких видимых изменений в активности мозга, никаких изменений в поведении животных, и ткань мозга выглядит совершенно нормально, но исследователи знают, что мышам суждено заболеть, и они могут предсказать, когда это произойдет.

«Многие исследователи и клиницисты придерживаются мнения, что терапия нейродегенеративных заболеваний должна применяться на очень ранних стадиях, даже до появления клинических признаков, чтобы обеспечить какую-либо пользу. Вот почему важно понимать, что происходит на самых ранних стадиях заболевания. — говорит Уокер Джексон, доцент BKV Университета Линчёпинга и руководитель исследования.

Codeage, Liposomal NMN, ресвератрол, кверцетин, 90 капсул

В одном из исследований исследователи изучили, как разные типы клеток реагируют на заражение прионами, а в другом они изучили два генетических прионных заболевания: фатальную семейную бессонницу и болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ). FFI характеризуется тяжелой бессонницей, в то время как основным эффектом CJD является слабоумие и нарушение когнитивных функций. Несмотря на то, что эти два заболевания проявляют разные симптомы на более поздних стадиях, исследователи обнаружили сходство на ранних стадиях, до появления симптомов.

«В наших исследованиях мы видим скоординированные изменения в экспрессии генов на самых ранних стадиях заболеваний, как будто клетки пытаются что-то изменить в своей биологии, чтобы бороться с болезнью. быть дисфункцией, но наши результаты показывают, что это скоординированные клеточные реакции», — говорит Уокер Джексон.

В первом исследовании паттерны экспрессии столь многих генов были изменены на ранних стадиях заболеваний, непосредственно перед появлением симптомов, что было невозможно выбрать цель лечения. Это открытие может помочь объяснить, почему многие исследования лекарств не дали желаемых результатов лечения; они сосредоточились на одном гене или мишени и упустили другие проблемы в клетке.

Клетки постоянно производят новые белки, что определяется тем, какие гены активны в данный момент времени. Они производятся в органеллах клетки, известных как «рибосомы». В обоих исследованиях исследователи использовали метод, который позволил им проследить за рибосомами в одном конкретном типе клеток и, таким образом, получить представление о том, что происходит в клетке в данный конкретный момент.

В своем втором исследовании они рассмотрели шесть типов клеток двух генетических прионных заболеваний, вызванных различными мутациями в прионном гене.

«Мы были удивлены, когда выяснилось, что один и тот же тип клеток наиболее сильно реагирует на два заболевания и что клетки реагируют практически одинаково. сходства, которые являются интересными целями для лечения в долгосрочной перспективе», — говорит Сюзанна Бауэр, докторант BKV и главный автор второго исследования, опубликованного в Life Science Alliance .

Рассматриваемый тип клеток представляет собой нервную клетку, экспрессирующую соматостатин, и ранее он не был подробно изучен в исследованиях прионных болезней. Однако более ранние исследования показали, что этот тип клеток может поражаться на ранних стадиях других нейродегенеративных заболеваний.

Исследователи также увидели, что клеточные изменения на ранних стадиях заболевания при генетических прионовых заболеваниях полностью отличались от таковых при инфекционных прионовых заболеваниях. Это показывает, что даже если в основе своей дефектен один и тот же прионный белок, существуют большие молекулярные различия между прионными заболеваниями разного происхождения. В настоящее время исследователи продолжают свои исследования и будут использовать те же методы для изучения других, более распространенных нейродегенеративных заболеваний.

Эта работа была поддержана Фондом Кнута и Алисы Валленберг и Немецким центром нейродегенеративных заболеваний 850 (DZNE).