В этой новой статье, опубликованной Acta Pharmaceutica Sinica B , обсуждается нацеливание на новую индуцируемую альтернативную изоформу GPX4 для облегчения ферроптоза и лечения метаболически связанной жировой болезни печени .
Метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП), которая ранее была известна как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), представляет серьезную проблему для здравоохранения во всем мире с ограниченной терапией. Авторы этой статьи предоставляют доказательства того, что ферроптоз, новая форма регулируемой гибели клеток, характеризующаяся перекисным окислением липидов, вызванным железом, была полностью активирована в тканях печени у пациентов с MAFLD.
Канонический-GPX4 (cGPX4), который является наиболее важным негативным регулятором ферроптоза, подавляется на уровне белка, но не на уровне мРНК. Интересно, что неканонический вариант транскрипта GPX4 индуцируется (индуцибельный-GPX4, iGPX4) в состоянии MAFLD. Патологии MAFLD, вызванные диетой с высоким содержанием жиров и фруктозы/сахарозы (HFFD) и диетой с дефицитом метионина/холина (MCD), включая гепатоцеллюлярный баллон, стеатогепатит и фиброз, были ослаблены и усугублены, соответственно, у мышей cGPX4- и iGPX4-knockin. Изоформы cGPX4 и iGPX4 также проявляли противоположные эффекты на окислительный стресс и ферроптоз в гепатоцитах.
Нокдаун iGPX4 с помощью siRNA облегчал липидный стресс, ферроптоз и повреждение клеток. Механически триггерный iGPX4 взаимодействует с cGPX4, чтобы облегчить превращение cGPX4 из ферментативно-активного мономера в ферментативно-неактивные олигомеры при липидном стрессе и, таким образом, способствует ферроптозу. Анализы ко-иммунопреципитации и нано ЖХ-МС/МС подтвердили взаимодействие между iGPX4 и cGPX4.
Эти результаты показывают пагубную роль неканонической изоформы GPX4 в ферроптозе и указывают на то, что избирательное нацеливание на iGPX4 может быть многообещающей терапевтической стратегией для MAFLD.
Leave a Comment
Your email address will not be published. Required fields are marked with *