Исследователи Медицинской школы Университета Мэриленда определили, как несколько генов SARS-CoV-2 влияют на тяжесть заболевания, что может привести к новым способам разработки будущих вакцин или новых методов лечения. Гены контролируют иммунную систему хозяина, влияя на то, насколько яростно организм реагирует на инфекцию COVID-19.

Хотя люди обычно считают спайковый белок, который образует структурную «корону», движущим фактором каждого нового варианта COVID-19, результаты исследований также показывают, что мутации в этих других «дополнительных» генах также играют роль в том, как болезнь прогрессирует. . Из-за этого исследователи считают, что эти дополнительные белки требуют дальнейшего изучения, поскольку их мутации могут становиться все более значительными по мере появления новых вариантов.

Их выводы были опубликованы 30 августа 2022 года в PNAS.

Вариант BA.4 вируса Omicron, который распространялся ранее в этом году, уступил место последнему варианту вируса BA.5, циркулирующему в настоящее время. Оба этих варианта, по-видимому, ускользают от иммунной системы из-за мутаций в шиповидном белке. Исследователи говорят, что из-за этих спайковых мутаций предыдущие вакцины не так эффективны для предотвращения заболеваний.

Что интересно, так это то, что оба варианта BA.4 и BA.5 имеют одинаковую генетическую последовательность шиповидного белка. Это означает, что это другие гены, гены не спайкового белка, которые, по-видимому, влияют на то, как вирус копирует себя и вызывает заболевание. Таким образом, мутации в этих других дополнительных генах позволили таким вариантам, как BA.5, превзойти более ранние версии вируса».

Мэтью Фриман, доктор философии, профессор исследования вирусных патогенов Фонда Алисии и Яи, отделение микробиологии и иммунологии, UMSOM

Вирус SARS-CoV-2 имеет три вида генов: те, которые участвуют в создании большего количества копий вируса, те, которые составляют структуру вируса, и дополнительные гены, выполняющие другие функции. Для этого нового исследования исследователи хотели выяснить функцию дополнительных генов. Для этого они воссоздали вирусы, в которых отсутствовал каждый из четырех дополнительных белков, а затем заразили мышей этими новыми вирусами или исходным вирусом. Затем они наблюдали, как каждый вирус влияет на мышей.

Группа исследователей доктора Фримана обнаружила, что вирус, в котором отсутствует ген ORF3a/b, приводит к более легким инфекциям, чем исходный вирус SARS-CoV-2. Мыши с этим штаммом вируса потеряли меньше веса и имели меньше вируса в легких, чем мыши, зараженные исходным вирусом. Эти результаты показали, что ген ORF3a/b, вероятно, играет роль либо в создании большего количества копий вируса посредством вирусной репликации, либо в блокировании иммунного ответа на инфекцию. Другие эксперименты показали, что ORF3a/b выполняет дополнительную работу в вирусе, по-видимому, активируя врожденную иммунную систему организма, первую линию защиты, запущенную иммунной системой, сигнализируя о том, что чужеродный захватчик должен быть побежден.

Nature's Way, Chlorofresh, жидкий хлорофилл, с ароматом мяты, 132 мг, 473,2 мл (16 жидк. унций)

Напротив, исследователи обнаружили, что мыши, инфицированные вирусом, у которого отсутствует ген ORF8, болели хуже, чем мыши с исходным штаммом SARS-CoV-2. У этих мышей было повышенное воспаление в легких по сравнению с исходным вирусом SARS-CoV-2. Исследователи заявили, что ORF8, по-видимому, контролирует иммунный ответ в легких.

«Подавляя иммунный ответ, ORF8 помогает вирусу больше размножаться в легких, что усугубляет инфекцию. Когда он удаляется, он позволяет иммунной системе сопротивляться сильнее», — сказал доктор Фриман.

Затем исследователи рассмотрели, насколько важен спайковый белок для тяжести заболевания в каждом из различных вариантов SARS-CoV-2. Они взяли исходный вирус и заменили ген шипа на ген шипа альфа-, бета-, гамма- или дельта-варианта. Затем они заражали клетки и мышей и наблюдали, как каждый из этих вирусов реплицируется и проникает в здоровые клетки. Вирус использует шиповидный белок, чтобы добраться автостопом до рецепторов ACE2 хозяина, обнаруженных снаружи клеток, выстилающих легкие, чтобы проникнуть внутрь и заразить клетки.

Команда доктора Фримана обнаружила, что спайковый белок определяет тяжесть некоторых вариантов, но не других. Гамма-вариант был слабее других вариантов в своей способности к репликации и заражению. Исследователи считают, что мутации в генах за пределами «спайка», особенно в гене ORF8, по-видимому, играют роль в том, что эта версия слабее других. Хотя гамма-вариант распространялся в Бразилии, он не распространился дальше по миру, поскольку его обогнали более сильные варианты.

«Хотя шиповидные мутации важны для усиления связывания с рецепторами и их проникновения в клетки, исследователи также обнаружили, что мутации в дополнительных белках могут изменить клиническую картину заболевания», — сказал Марк Т. Гладвин, доктор медицинских наук , вице-президент по медицинским вопросам в Университете США. Мэриленд, Балтимор, Джон З. и Акико К. Бауэрс, заслуженный профессор и декан UMSOM. «Нам необходимо больше узнать о роли мутаций дополнительных белков в инфекции COVID-19, особенно по мере того, как продолжают появляться новые варианты и подварианты, где эти другие белки могут играть более важную роль».

Исследователи планируют сосредоточиться на анализе функций ORF8 в будущих исследованиях.

В число дополнительных авторов UMSOM входят аспирантка Мариса МакГрат, постдок Карли Диллен, доктор философии, техник-исследователь Лорен Баракко и постдок Луи Тейлор, доктор философии; другие соавторы исследования были из Института Дж. Крейга Вентера.

Эта работа была поддержана грантами Фонда Билла и Мелинды Гейтс, Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (R01AI137365 и R03AI146632) и Института Дж. Крейга Вентера.