Группа исследователей Mount Sinai создала кристаллическую структуру с высоким разрешением фермента, необходимого для выживания SARS-CoV-2, вируса, вызывающего COVID-19. Открытие может привести к разработке критически необходимых новых противовирусных препаратов для борьбы с нынешними и будущими коронавирусами .

Фермент, известный как nsp14, имеет критически важную область, известную как домен РНК-метилтрансферазы, который ускользнул от предыдущих попыток научного сообщества охарактеризовать его трехмерную кристаллическую структуру. Статья, описывающая инновационный процесс, была опубликована в онлайн-выпуск журнала Nature Structural & Molecular Biology от 8 сентября [DOI: 10.1038/s41594-022-00828-1].

Возможность визуализировать форму домена метилтрансферазы nsp14 с высоким разрешением дает нам представление о том, как создавать небольшие молекулы, которые вписываются в его активный центр и, таким образом, подавляют его основные химические процессы. Обладая этой структурной информацией и в сотрудничестве с медицинскими химиками и вирусологами, мы теперь можем разрабатывать низкомолекулярные ингибиторы, чтобы добавить их в семейство противовирусных препаратов, которые идут рука об руку с вакцинами для борьбы с SARS-CoV-2».

Анил Аггарвал, доктор медицинских наук, старший автор, профессор фармакологических наук Медицинской школы Икан на горе Синай

Bluebonnet Nutrition, Зеаксантин плюс лютеин, 60 мягких желатиновых капсул

Рецептурные противовирусные препараты, нацеленные на ключевые ферменты SARS-CoV-2, включают нирматрелвир. для основного фермента протеазы (M Pro ) и молнупиравира и ремдесивира для фермента РНК-полимеразы (nsp12). Исследования по разработке новых противовирусных препаратов, нацеленных на различные ферментативные активности, ускоряются в лабораториях по всему миру, и открытие Mount Sinai значительно усилило эти усилия.

«Часть того, что движет нашей работой, — говорит д-р Аггарвал, — это знания, полученные в ходе лечения ВИЧ, что обычно требуется коктейль ингибиторов для максимального воздействия на вирус».

Команда Mount Sinai на самом деле разработала три кристаллические структуры nsp14, каждая с разными кофакторами, из которых они определили наилучшую основу для разработки противовирусных препаратов для ингибирования активности РНК-метилтрансферазы, которую обеспечивает фермент и которая необходима вирусу для выживания. Согласно их схеме, противовирусный препарат должен заменить природный кофактор S-аденозилметионин, тем самым предотвращая возникновение химии метилтрансферазы. Кристаллические структуры, которые выяснила команда, были доступны для общественности и теперь будут служить руководством для биохимиков и вирусологов во всем мире для создания этих соединений.

Открытие стало возможным благодаря способности исследователей преодолеть препятствие, которое не позволяло другим в прошлом создавать трехмерные кристаллы метитрансферазного домена nsp14. «Мы использовали подход, известный как кристаллизация с помощью синтеза», — объясняет ведущий автор Джитеш Коттур, доктор философии, научный сотрудник Icahn Mount Sinai, кристаллограф и биохимик. «Это включает в себя слияние фермента с другим небольшим белком, который помогает ему кристаллизоваться».

Доктор Аггарвал, международно признанный структурный биолог, подчеркивает важность продолжающейся исследовательской работы исследователей в его области против вируса, который привел к миллионам смертей во всем мире. «Вирус развивается так быстро, что может развить устойчивость к имеющимся в настоящее время противовирусным препаратам, поэтому нам необходимо продолжать разработку новых», — отмечает он. «Из-за высокой консервативности последовательности nsp14 среди коронавирусов и их вариантов (что означает, что он не сильно мутирует), наше исследование поможет в разработке противовирусных препаратов широкого спектра действия как для нынешних, так и для будущих вспышек коронавируса».