Исследователи Национального института глаз нанесли на карту организацию хроматина клеток сетчатки человека, волокон, которые упаковывают молекулы ДНК длиной 3 миллиарда нуклеотидов в компактные структуры, которые вписываются в хромосомы в ядре каждой клетки. Полученная в результате всеобъемлющая сеть регуляции генов дает представление о регуляции экспрессии генов в целом и о функции сетчатки как при редких, так и при распространенных заболеваниях глаз. Исследование опубликовано в Nature Communications.

«Это первая детальная интеграция топологии регуляторного генома сетчатки с генетическими вариантами, связанными с возрастной дегенерацией желтого пятна (AMD) и глаукомой, двумя ведущими причинами потери зрения и слепоты», — сказал Ананд Сваруп, доктор философии, руководитель исследования. исследователь, старший исследователь и руководитель лаборатории нейробиологии, нейродегенерации и восстановления в NEI, входящей в состав Национального института здоровья.

Клетки сетчатки взрослого человека представляют собой высокоспециализированные сенсорные нейроны, которые не делятся и, следовательно, относительно стабильны для изучения того, как трехмерная структура хроматина способствует выражению генетической информации.

Волокна хроматина упаковывают длинные нити ДНК, которые наматываются на гистоновые белки, а затем многократно закручиваются, образуя очень компактные структуры. Все эти петли создают множество точек контакта, где генетические последовательности, кодирующие белки, взаимодействуют с регуляторными последовательностями генов, такими как суперэнхансеры, промоторы и факторы транскрипции.

Jarrow Formulas, лютеин, 20 мг, 120 капсул

Такие некодирующие последовательности долгое время считались «мусорной ДНК». Но более продвинутые исследования демонстрируют, как эти последовательности контролируют, какие гены и когда транскрибируются, проливая свет на специфические механизмы, с помощью которых некодирующие регуляторные элементы осуществляют контроль, даже если их расположение на цепи ДНК удалено от генов, которые они регулируют.

Используя глубокое секвенирование Hi-C, инструмент, используемый для изучения трехмерной организации генома, исследователи создали карту высокого разрешения, которая включала 704 миллиона контактных точек в хроматине клеток сетчатки. Карты были построены с использованием посмертных образцов сетчатки от четырех доноров-людей.

Затем исследователи объединили эту карту топологии хроматина с наборами данных о генах сетчатки и регуляторных элементах. Возникла динамическая картина взаимодействий внутри хроматина с течением времени, включая горячие точки генной активности и области с разной степенью изоляции от других областей ДНК.

Они обнаружили отчетливые паттерны взаимодействия генов сетчатки, указывающие на то, что трехмерная организация хроматина играет важную роль в регуляции тканеспецифических генов.

Наличие такой картины геномной архитектуры с высоким разрешением будет продолжать давать представление о генетическом контроле тканеспецифических функций».

Ананд Сваруп, доктор философии, ведущий исследователь исследования

Более того, сходство между организацией хроматина мышей и человека указывает на консервативность у разных видов, подчеркивая актуальность паттернов организации хроматина для регуляции генов сетчатки. Более трети (35,7%) пар генов, взаимодействующих через хроматиновую петлю у мышей, также взаимодействовали в сетчатке человека.

Исследователи объединили карту топологии хроматина с данными о генетических вариантах, выявленных в ходе полногеномных ассоциативных исследований на предмет их участия в ВМД и глаукоме, двух основных причинах потери зрения и слепоты. Полученные данные указывают на конкретные гены-кандидаты, ответственные за эти заболевания.

Интегрированная регуляторная карта генома также поможет в оценке генов, связанных с другими распространенными заболеваниями сетчатки, такими как диабетическая ретинопатия, определении отсутствующей наследственности и понимании корреляций генотип-фенотип при наследственных заболеваниях сетчатки и макулы.