Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) и Имперского колледжа Лондона обнаружили переключатель, который регулирует активность гена, вызывающего диабет. Выводы, опубликованные в журнале Nature Cell Biology , выдвигают на первый план потенциальные новые уязвимые места в заболевании и могут привести к разработке новых терапевтических стратегий.

HNF1A — это ген, который предоставляет инструкции для производства белка, называемого ядерным фактором гепатоцитов-1 альфа. Белок экспрессируется во многих тканях, но особенно важен для поджелудочной железы, где он играет роль в развитии бета-клеток. Бета-клетки вырабатывают гормон инсулин, который регулирует уровень сахара в крови.

Мутации в HNF1A заставляют клетки создавать белок, который не работает нормально, что, в свою очередь, влияет на функцию бета-клеток. Это приводит к тому, что у людей развивается заболевание, известное как диабет зрелого возраста у молодых людей, при котором такие симптомы, как высокий уровень сахара в крови, могут проявиться до того, как люди достигнут 30-летнего возраста.

Хотя это заболевание составляет всего 1% от всех типов диабета , в абсолютных цифрах оно велико из-за высокой распространенности диабета среди населения во всем мире (5-10%). Также известно, что HNF1A играет ключевую роль в восприимчивости к более распространенной форме заболевания, диабету 2 типа, в сочетании с другими генетическими и негенетическими факторами.

Понимание того, как ген HNF1A включается или выключается в бета-клетках, может иметь важное значение для понимания того, почему дефекты этого гена приводят к диабету, или как его можно использовать для решения основной проблемы. Используя комбинацию мышиных и человеческих моделей, исследователи теперь сосредоточились на загадочной части генома рядом с HNF1A, которая имеет уникальную функцию, которая ранее не была описана. Этот регуляторный элемент ДНК работает как реостат; если ген HNF1A транскрибируется слишком много, он снижает его, если ген ослабевает, он снова набирает его.

Мы придумали его как стабилизатор, в отличие от других регуляторных элементов ДНК, таких как энхансеры, промоторы и сайленсеры, и назвали этот конкретный элемент HASTER, от стабилизатора HNF1A».

Хорхе Феррер, старший научный сотрудник CRG и руководитель группы CIBERDEM

Himalaya, Джимнема, 60 каплетов

Подавляющее большинство молекул РНК, синтезируемых внутри клеток, не кодируют белки. HASTER контролирует производство класса этих молекул РНК, известных как длинные некодирующие РНК (днРНК). «Это интригует, поскольку в геноме человека существуют десятки тысяч днРНК, большинство из которых не имеют известной функции. что в нашем геноме есть много lncRNAs с функцией, аналогичной HASTER. Если это так, они могут играть значительную роль в заболеваниях человека», — говорит доктор Энтони Бойхер, первый автор исследования.

Исследователи показали, что мутации HASTER вызывают диабет у мышей. «Это важно, потому что это доказывает, что этот тип элемента является критически важным, последствия удаления HASTER сравнимы с удалением самого HNF1A. HASTER может быть полезным инструментом для терапевтического манипулирования HNF1A», — говорит доктор Феррер.

Исследование является примером того, как изучение небелковых кодирующих последовательностей в геноме может дать новые способы понимания и лечения болезней. Всего 1-2% генома человека состоит из последовательностей, кодирующих белок. Считается, что оставшаяся «темная материя» включает десятки тысяч областей, которые регулируют экспрессию генов.

Показав, что изменения функции регуляторных элементов гена, таких как HASTER, могут резко изменить функцию клетки, сродни разрушению самого гена, исследователи проложили путь для будущих исследований, изучающих роль небелковых кодирующих последовательностей в развитии болезни.

«Намного больше места в человеческом геноме отведено регулирующим генам, чем самим генам. В этом исследовании мы экспериментально проверили только одну область, чтобы установить ее функцию. Феррер.

Исследование опубликовано на обложке журнала Nature Cell Biology за этот месяц и включено в сборник статей из исследовательских журналов Nature, в которых обсуждаются последние технологические достижения в области биологии некодирующих РНК.

«Хотя некодирующие РНК изначально считались продуктами деградации оборота и метаболизма РНК, и ими часто пренебрегали, появляется все больше данных, демонстрирующих их регулирующую и функциональную роль в различных клеточных компартментах и ​​макромолекулярных структурах, а также в широком диапазоне контекстов, охватывающих дифференцировку, болезни и метаболизма», — говорится в сопроводительной редакционной статье журнала Nature Cell Biology.