В недавнем исследовании, опубликованном в Cytokine & Growth Factor Reviews , исследователи обсудили разработку вакцин с рибонуклеиновой кислотой (мРНК) против респираторно-синцитиального вируса (RSV).

Одноцепочечный (ss) РНК-вирус, RSV, является основным патогеном, вызывающим пневмонию и бронхит у детей грудного и старшего возраста. Хотя ни одна вакцина против RSV не была одобрена, успехи в структурном разрешении и характеристике вирусного поверхностного слитого гликопротеина (G) сыграли важную роль в разработке вакцины.

Моноклональные антитела (мАт) и различные технологии вакцин были изучены для профилактической терапии РСВ. Несколько вакцин против RSV и моноклональных антител проходят клинические испытания, и предварительные результаты, полученные у младенцев и пожилых людей, обнадеживают. Успех технологии мРНК-вакцины против коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) побудил к дальнейшей разработке мРНК-вакцин против различных патогенов.

Компания Moderna получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) на экспериментальную однодозовую вакцину против RSV (мРНК-1345) для пожилых людей. Следовательно, мРНК-вакцины могут представлять собой более жизнеспособную и успешную меру против РСВ. В настоящем обзоре исследователи обсудили характеристики РСВ с акцентом на разработку вакцины.

Патология инфекции РСВ

RSV представляет собой оболочечный нитевидный вирус с геномом одноцепочечной РНК с отрицательным смыслом. Его геном длиной 15,2 т.п.н. состоит из 10 генов, кодирующих 11 белков. Репликация вируса и последующий иммунный ответ приводят к повреждению дыхательных путей при инфекции RSV. Гистопатологическое исследование образцов вскрытия предполагает, что репликация RSV способствует повреждению легких. Исследования выявили интенсивные нейтрофильные воспалительные реакции во время инфекции RSV у младенцев. Кроме того, нейтрофильная воспалительная реакция при RSV-инфекции была связана с обострением астмы.

Слитый белок RSV

Существующие вакцины-кандидаты RSV нацелены на белок слияния (F). Консервативная последовательность белка F может объяснить существование только одного серотипа. Инфицированные люди демонстрируют значительно более высокие титры F-специфических нейтрализующих антител (nAb), чем G-специфических nAb. Во время инфекции белок F претерпевает конформационные изменения от нестабильного белка до слияния (pre-F) до стабильного тримера (post-F).

Антитела против белка pre-F определяют степень нейтрализации РСВ. Таким образом, белок pre-F может быть многообещающей мишенью для разработки вакцины против RSV. Структурная характеристика выявила шесть и четыре антигенных эпитопа, соответственно, в конформациях пре- и пост-F белка. Из них стабильный сайт φ был предложен для разработки вакцины.

Разработка вакцины против РСВ

В настоящее время разрабатываются векторные, субъединичные, основанные на частицах, живые аттенуированные и мРНК-вакцины против РСВ. Живые аттенуированные вакцины активируют локальные слизистые антитела и клеточные реакции и обычно считаются безопасными, поскольку не вызывают усиленного респираторного заболевания (ERD). Из-за опасений, связанных с ERD вакцинами на основе белка, субъединичные вакцины были изучены для использования только у беременных и пожилых людей.

DS-Cav1 представляет собой субъединичную вакцину на основе стабилизированного белка pre-F, которая вызывает сильный ответ nAb. Кроме того, в фазе I клинических испытаний были отмечены мощные F-специфические антитела и нейтрализация с помощью DS-Cav1, которые сохранялись выше исходного уровня в течение как минимум 44 недель. DPX-RSV — еще одна белково-субъединичная вакцина, основанная на малом гидрофобном (SH) белке RSV. Он уникален тем, что не вызывает еАТ и предназначен для элиминации инфицированных клеток.

Безопасность и иммуногенность DPX-RSV оценивали на здоровых людях в возрасте от 50 до 64 лет. Были очевидны стойкие SH-специфические иммунные реакции, и вакцина в целом была безопасной, с сонливостью, мышечными болями и легкой болью в качестве частых нежелательных явлений. Кроме того, пять векторных вакцин-кандидатов проходят испытания на различных стадиях разработки.

Вакцина ChAd155-RSV была разработана в 2020 году для использования в педиатрии. Он использует аденовирус шимпанзе в качестве вектора и кодирует F, ядерный и матричный белки. Клинические испытания пришли к выводу, что вакцина вызывает РСВ-специфические клеточные и гуморальные ответы и имеет приемлемый профиль безопасности. Замечательный успех мРНК-вакцин против COVID-19 подчеркивает потенциал технологии мРНК-вакцин против других инфекционных заболеваний, включая грипп и РСВ.

Текущие мРНК-вакцины-кандидаты против RSV основаны на консервативном F-белке. Moderna разработала три вакцины-кандидата, кодирующие белок pre-F: мРНК-1172, мРНК-1777 и мРНК-1345. Фаза I испытания мРНК-1777 была проведена у 72 молодых и пожилых людей. В ходе испытания было отмечено, что вакцина хорошо переносилась без каких-либо сообщений о серьезных побочных эффектах.

Гуморальный и клеточный ответы на вакцинные антигены носят дозозависимый характер. Вакцина мРНК-1345 в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний. Как и мРНК-1777, он имел хороший профиль безопасности. Однократная доза (50, 100 или 200 мкг) хорошо переносилась пожилыми людьми. Кроме того, через месяц после введения мРНК-1345 вызывает в восемь раз больше нАТ, чем мРНК-1777.

Заключительные замечания

В заключение, десятилетия исследований дизайна и доставки нуклеиновых кислот, а также открытие новых антигенных мишеней сделали мРНК-вакцины превосходными инструментами для борьбы с инфекционными заболеваниями и возникающими пандемиями. мРНК-вакцины обычно считаются безопасными, поскольку в них отсутствуют патогенные вирусные компоненты. Таким образом, мРНК-вакцины представляют собой новое, более безопасное и эффективное средство профилактики РСВ.