Несмотря на недавние достижения в наших знаниях о патогенетических механизмах язвенного колита, все еще существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в лечении язвенного колита. Поскольку язвенный колит является многофакторным и многоступенчатым процессом, простого блокирования одного воспалительного цитокина или иммунологической мишени может быть недостаточно для лечения этого заболевания. Может потребоваться комбинированная терапия, нацеленная на несколько патогенных генов и путей развития язвенного колита. К сожалению, современные терапевтические стратегии обычно основаны на независимых химических соединениях или моноклональных антителах, и весь потенциал комбинированной терапии для лечения язвенного колита еще не реализован.

Благодаря высокой специфичности, эффективности и гибкости малых интерферирующих РНК (миРНК) для одновременного воздействия на несколько генов в одной дозе терапевтические средства на основе миРНК предлагают привлекательную стратегию комбинированной терапии язвенного колита. Однако разработка подходящей системы доставки siRNAs in vivo остается основным узким местом терапии RNAi.

В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, совместная исследовательская группа под руководством профессора Чен-Ю Чжана, Си Чена и Ципэна Чжана из Нанкинского университета разработала стратегию синтетической биологии, которая объединяет естественную циркулирующую систему небольших внеклеточных везикул с искусственными генетическими цепями для перепрограммирования печени самцов мышей. самосборка множественных siRNAs в секреторные малые внеклеточные везикулы и облегчение доставки siRNAs in vivo через циркулирующие малые внеклеточные везикулы для комбинированной терапии мышиных моделей язвенного колита. В частности, повторная инъекция многоцелевого генетического контура, предназначенного для одновременного ингибирования TNF-α, B7-1 и интегрина α4, быстро уменьшала воспаление кишечника и оказывала синергетический терапевтический эффект против язвенного колита за счет подавления провоспалительного каскада в макрофагах толстой кишки,Т-клетки и блокирование возвращения Т-клеток к местам воспаления.

Solumeve, пептиды гидролизованного коллагена с куркумой, 400 г (14 унций)

Что еще более важно, они разработали генетическую схему, управляемую AAV, чтобы вызвать существенное и длительное ингибирование TNF-α, B7-1 и интегрина α4 всего за одну инъекцию. В целом, это исследование установило осуществимую комбинированную терапевтическую стратегию для язвенного колита, которая может предложить альтернативу традиционным биологическим методам лечения, требующим двух или более независимых соединений или антител.

Это исследование важно по следующим причинам:

(1) Многоцелевая генетическая цепь формируется в виде обнаженной плазмиды ДНК или AAV и просто вводится посредством внутривенной инъекции; затем несколько siRNAs спонтанно и одновременно продуцируются печенью и переносятся через циркулирующую систему небольших внеклеточных везикул. Этот дизайн заимствует собственные механизмы сборки и транспорта малых РНК организма и переосмысливает стратегию комбинированной терапии, тем самым решая проблему узкого места в комбинированной терапии язвенного колита.

(2) Самособирающаяся in vivo миРНК облегчает характерные симптомы язвенного колита в большей степени, чем инфликсимаб антитела к TNF-α. Поскольку моноклональные антитела страдают от некоторых ограничений, присущих препаратам на основе антител (например, высокая стоимость, серьезные побочные эффекты и образование анти-антител), самособирающаяся in vivo миРНК имеет большие перспективы стать новым вариантом для пациентов с язвенным колитом.

(3) Это исследование обеспечивает основу для доставки siRNAs к воспаленным участкам и иммунным клеткам для тонкой настройки иммунных ответов. Поскольку сверхактивный иммунный ответ является отличительной чертой многих аутоиммунных заболеваний, предполагается, что самособирающаяся in vivo siRNA ускорит разработку новых методов лечения других аутоиммунных заболеваний (например, системной красной волчанки и ревматоидного артрита).