Новое исследование, возможно, разгадало тайну, связанную с болезнью Крона, типом воспалительного заболевания кишечника, при котором иммунная защита, предназначенная для атаки вторгшихся микробов, вместо того, чтобы ошибочно нацеливаться на собственный пищеварительный тракт организма. Норовирус, распространенная инфекция, вызывающая рвоту и диарею, является одним из нескольких вирусов и бактерий, которые, как считается, вызывают начало заболевания у людей с болезнью Крона, но ученые не знают, почему.
Одна подсказка появилась, когда прошлые исследования показали, что определенное генетическое изменение (мутация) присутствует у большинства людей с этим заболеванием. Эта мутация делает клетки слизистой оболочки кишечника более уязвимыми к повреждениям. Однако тайна снова стала еще глубже, когда стало известно, что у половины всех американцев есть такая же генетическая мутация, связанная с риском, но менее чем у полумиллиона человек развивается болезнь Крона.
Опубликованная 5 октября в журнале Nature новая работа на мышах и в тканях человека впервые показала, что у здоровых людей иммунные защитники, называемые Т-клетками, секретируют белок, называемый ингибитором апоптоза 5 (API5), который сигнализирует иммунной системе о необходимости остановить атаку на клетки слизистой оболочки кишечника. Этот белок добавляет дополнительный уровень защиты от иммунного повреждения, поэтому даже люди с мутацией могут иметь здоровый кишечник. Тем не менее, исследователи также обнаружили, что норовирусная инфекция блокирует секрецию API5 Т-клетками у мышей, выведенных с грызуновой формой болезни Крона, убивая при этом клетки слизистой оболочки кишечника.
Работа, проведенная исследователями из Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете, подтверждает теорию о том, что API5 защищает большинство людей с мутацией от болезни до тех пор, пока второй триггер, такой как норовирусная инфекция, не подтолкнет некоторых к порогу заболевания.
В экспериментах, посвященных генетически модифицированным мышам, имеющим мутацию, связанную с болезнью Крона у людей, мыши, получившие инъекцию API5, выжили, а половина группы, не получавшей лечения, умерла. Это подтвердило идею о том, что белок защищает клетки кишечника, говорят авторы исследования. В тканях человека исследователи обнаружили, что у людей с болезнью Крона в тканях кишечника было в 5-10 раз меньше Т-клеток, продуцирующих API5, чем у людей без болезни.
Наши результаты предлагают новое понимание ключевой роли, которую ингибитор апоптоза 5 играет в болезни Крона. Эта молекула может стать новой мишенью для лечения этого хронического аутоиммунного заболевания, с которым трудно справиться в долгосрочной перспективе».
Ю Мацузава-Исимото, доктор медицинских наук, ведущий автор исследования и гастроэнтеролог
Доктор Мацузава-Ишимото, научный сотрудник NYU Langone Health, отмечает, что современные методы лечения, которые действуют путем подавления иммунной системы, подвергают пациентов высокому риску заражения и часто становятся менее эффективными после нескольких лет использования. Он добавляет, что метод лечения, нацеленный на API5, может предотвратить эти проблемы.
В другой серии экспериментов исследователи создали органоподобные структуры из тканей, взятых у людей, у которых была обнаружена мутация. Примечательно, что эти структуры были сделаны только из клеток слизистой оболочки кишечника. Затем исследовательская группа добавила API5 в эти «мини-кишки» и обнаружила, что это лечение защищает клетки слизистой оболочки кишечника. Кроме того, добавление Т-клеток, продуцирующих API5, также защищало слизистую оболочку кишечника.
«Результаты нашего исследования помогают объяснить, почему генетические связи с болезнью Крона намного шире, чем фактическое число людей, страдающих этим заболеванием», — говорит соавтор исследования и биохимик Шохей Койде, доктор философии. Доктор Койде является профессором кафедры биохимии и молекулярной фармакологии и членом Онкологического центра Перлмуттера в Лангоне при Нью-Йоркском университете.
«Наше исследование показывает, что когда норовирус заражает людей с ослабленной способностью вырабатывать ингибитор апоптоза 5, это склоняет чашу весов в сторону полномасштабного аутоиммунного заболевания», — добавляет соавтор исследования и микробиолог Кен Х. Кэдвелл, доктор философии, семья Реканати. Профессор микробиологии Нью-Йоркского университета в Лангоне.
Доктор Кэдвелл предупреждает, что, хотя авторы исследования получили белок API5 из тканей человека, а не грызунов, остается неясным, можно ли безопасно вводить инъекционное лечение людям.
Затем исследовательская группа планирует изучить долгосрочные эффекты инъекций API5, чтобы лучше понять, может ли перспективное лечение эффективно лечить болезнь Крона, которая может неоднократно обостряться в течение длительного периода.
Финансирование исследования было предоставлено грантами Национального института здравоохранения R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 и R0IDK088199. Дальнейшее финансирование было предоставлено Медицинским институтом Говарда Хьюза, Фондом Кеннета Рейнина, Фондом Крона и колита и Альянсом Takeda-Columbia-NYU.
Доктор Кэдвелл получил поддержку в исследованиях от Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech и Abbvie, а также работал консультантом в Puretech Health, которая разрабатывает методы лечения микробиомом, а также в GentiBio и Synedgen. Доктор Койде получил исследовательскую поддержку от Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics и Puretech Health, а также работал консультантом Black Diamond Therapeutics. NYU Langone имеет заявленные патенты (10 722 600, 62/935 035 и 63/157 225) на методы лечения, разработанные на основе этого подхода к лечению, от которого доктор Кэдвелл, доктор Койде, доктор Мацузава-Исимото и NYU Лангоне могут получить финансовую выгоду. Условия этих отношений регулируются в соответствии с политикой NYU Langone.
Оставить Комментарий
Вы должны войти, чтобы оставить комментарий.