В недавнем исследовании, опубликованном на сервере bioRxiv *, исследователи оценили эффективность dNS1-RBD, новой интраназальной вакцины против коронавируса 2019 (COVID-19).

Фон

Почти 38 используемых в настоящее время вакцин против COVID-19 вводятся с помощью внутримышечной инъекции. Они обеспечивают защиту от тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), главным образом, за счет запуска нейтрализующих антител (nAbs), нацеленных на антиген вирусного шипа (S).

Массовая вакцинация эффективно снизила симптоматическую инфекцию, госпитализацию и смертность от SARS-CoV-2. Однако SARS-CoV-2 уникально демонстрирует анатомическое ускользание в верхних дыхательных путях (ВДП), где титры еАТ в 200-500 раз ниже, чем в кровотоке, что делает невозможным полное блокирование инфекции SARS-CoV-2 после пика период вакциноиндуцированного иммунного ответа закончился.

Кроме того, постоянно появляются варианты, ускользающие от иммунитета (например, Омикрон), а у SARS-CoV-2 есть несколько резервуаров животных-хозяев (например, кошки, норки, олени). Все эти факторы делают SARS-CoV-2 жизнеспособным для сосуществования с людьми в течение многих лет и представляют постоянную угрозу. Таким образом, необходимо постоянно разрабатывать вакцины против COVID-19 широкого спектра действия, которые действуют через различные иммунные механизмы и пути доставки.

В частности, существует большая потребность в вакцинах, которые защищают ВДП локально, чтобы своевременно реагировать на SARS-CoV-2. Таким образом, несколько вакцин, которые работают через респираторную инокуляцию, проходят испытания в доклинических экспериментах на животных. Например, трехвалентная интраназальная вакцина против COVID-19 с вектором Ad, разработанная Zhou Xing et al. продемонстрировал широкий спектр защитных эффектов против нескольких вариантов SARS-CoV-2. Продемонстрированная в доклинических экспериментах эффективность широкого спектра вакцин для слизистой оболочки дыхательных путей вызвала большой интерес у исследователей, изучающих новые вакцины-кандидаты против COVID-19.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи исследовали иммунный ответ, вызванный интраназальным спреем вакцины, на основе вектора гриппа H1N1 с делецией неструктурного белка 1 (NS1), несущего ген, кодирующий рецептор-связывающий домен SARS-CoV-2 (RBD), называемый dNS1. -РБД. Эта вакцина продемонстрировала хороший профиль безопасности в клинических испытаниях фазы I и II, но слабый периферический иммунный ответ. Он предотвратил патологические изменения, вызванные SARS-CoV-2, без запуска значительных нейтрализующих антител, что отличается от защитного механизма традиционных вакцин.

NutriBiotic, Immunity, витамины C + D3 и цинк, 100 капсул

Поскольку вакцина может индуцировать защитный иммунный механизм четырьмя путями: врожденный иммунитет, тренированный иммунитет , клеточные иммунные реакции, охватывающие ВДП и НЗП, и антитела, нацеленные на RBD, исследователи оценили эффективность dNS1-RBD по всем четырем аспектам. Команда использовала анализ секвенирования рибонуклеиновой кислоты (RNA-seq) для изучения врожденного иммунного ответа, вызванного dNS1-RBD.

Они собрали 15 образцов легочной ткани мыши для анализа секвенирования РНК. Группу исследования составили 12 образцов вакцинированных мышей, отобранных на 7, 14 и 28 сутки после вакцинации (dpim). Остальные три образца от невакцинированных мышей служили контрольной группой. Команда собрала иммунные клетки легких и проанализировала их в разные моменты времени с помощью проточной цитометрии (FC).

Кроме того, исследователи использовали анализ основных компонентов (PCA) для изучения уровней экспрессии генов, участвующих во врожденных иммунных путях и путях, связанных с цитокинами. Они также построили тепловые карты, чтобы продемонстрировать дифференциально экспрессируемые гены (DEG) в dNS1-RBD по сравнению с контрольной группой.

Результаты исследования

Основной вывод исследования заключался в том, что вакцинация dNS1-RBD помогла хозяину поддерживать гомеостаз тканей, что обеспечило патологическую защиту от SARS-CoV-2, индуцируя тренированный иммунитет с противовирусным и противовоспалительным действием широкого спектра. Кроме того, dNS1-RBD активировал альвеолярные макрофаги, миелоидные дендритные клетки и клетки естественных киллеров (NK) и ремоделировал открытость хроматина этих клеток.

Поскольку ген, управляющий противоинфекционным иммунитетом этих клеток, оставался открытым в течение нескольких месяцев, они оставались защищенными от SARS-CoV-2. Вакцинация dNS1-RBD также эффективно ингибировала количество копий SARS-CoV-2 примерно в 155, 84 и 10 раз в дни 1, 3 и 5 соответственно. Вкратце, dNS1-RBD изменил модель иммунного ответа против SARS-CoV-2, обучив иммунные и структурные клетки ослаблять воспаление и обеспечивать защиту.

Исследования также продемонстрировали, что интраназальная иммунизация аттенуированными штаммами Bordetella pertussis обеспечивала защиту от двух вирусов гриппа А, что еще раз подчеркивает важность тренированного иммунитета для неспецифической защиты с более высокой скоростью. Другим замечательным эффектом вакцинации dNS1-RBD было то, что она обеспечивала хорошую защиту в течение 24 часов. Поскольку в нем использовался укороченный NS1, он индуцировал более быструю и сильную продукцию цитокинов. Эти свойства делают dNS1-RBD отличной экстренной вакциной, которую можно вводить на ранних стадиях эндемической вспышки, чтобы уменьшить бремя COVID-19 и остановить дальнейшую передачу SARS-CoV-2.

Резидентные в тканях Т-клетки памяти ( TRM ) обеспечивают надежную иммунную защиту широкого спектра действия. Они имеют решающее значение для борьбы с респираторными вирусными инфекциями и обеспечивают своевременный и более сильный защитный иммунитет, чем циркулирующие Т-клетки. Это имеет большое значение в контексте бессимптомной или легкой инфекции SARS-CoV-2. Вакцина dNS1-RBD вызывала RBD-специфические клеточные иммунные ответы в назально-ассоциированной лимфоидной ткани (NALT) и легких на пятый день после вакцинации, которые сохранялись на периферии не менее шести месяцев.

Выводы

Текущее исследование показало, что интраназальные вакцины, подобные dNS1-RBD, могут работать в качестве бустерных в гетерологичных схемах вакцинации против COVID-19. Хотя dNS1-RBD продемонстрировал ограниченный потенциал элиминации вируса, он благотворно изменил иммунную микросреду и обучил иммунные и структурные клетки обеспечивать адекватную защиту в дыхательных путях. Кроме того, это помогло сохранить иммунный баланс между врожденным иммунитетом и дыхательной тканью, чтобы ослабить иммунно-индуцированное повреждение тканей. Самое главное, он индуцировал местный клеточный иммунитет широкого спектра действия и тренировал иммунитет в дыхательных путях, что полезно для борьбы с вновь появившимися вариантами SARS-COV-2.

*Важное замечание

bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются экспертами и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, направляющие клиническую практику/поведение, связанное со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.