Спасибо редким хохлатым ибисам за подсказку, которая когда-нибудь поможет нашему организму создавать лучшие лекарства.

Известно, что вид птиц — единственный, который естественным образом вырабатывает фермент, способный генерировать неканоническую аминокислоту; то есть она не входит в число 20, необходимых для кодирования большинства белков.

То, что она существует — открытие, сделанное путем компьютерного сравнения баз данных генома, — доказывает, что этот фермент может работать в контексте живых клеток, даже если ученые не знают, что он делает для птиц.

Новое исследование, проведенное химиком из Университета Райса Хань Сяо, физиком-теоретиком Питером Волинсом и их коллегами, показывает, что аминокислота сульфотирозин (sTyr), мутант стандартной аминокислоты тирозина, является ключевым строительным блоком для программирования живых клеток, экспрессирующих терапевтические белки. Потенциально это может позволить клеткам служить датчиками, которые контролируют окружающую среду и реагируют на необходимое лечение.

Имитация способности ибисов синтезировать sTyr и включать его в белки требует модификации клеточной ДНК мутантным кодоном, который, в свою очередь, создает фермент трансферазу, сульфотрансферазу 1C1, обнаруженную у птиц. Это катализирует образование sTyr, важного фрагмента распознавания в различных биомолекулярных взаимодействиях.

В ходе экспериментального исследования впервые были получены клетки млекопитающих, синтезирующие sTyr. Лаборатория Сяо создала клетки, которые усиливали эффективность ингибиторов тромбина, антикоагулянтов, используемых для предотвращения свертывания крови.

Исследование опубликовано в Nature Communications.

В природе большинство наших видов состоят из 20 канонических строительных блоков. Если вы хотите добавить дополнительный строительный блок, вам нужно подумать о том, как его сделать. Мы решили эту проблему: мы можем попросить клетку сделать это.

Но тогда у нас должен быть трансляционный механизм, чтобы распознать его. И специальный кодон для кодирования этого нового строительного блока. В этом исследовании мы выполнили все три требования».

Хань Сяо, химик Университета Райса

В 2019 году Сяо получил грант Национального института здравоохранения, чтобы выяснить, можно ли запрограммировать клетки на производство веществ с дополнительными аминокислотами. Новое исследование демонстрирует значительный прогресс лаборатории.

До сих пор ученые вводили в клетки химически синтезированные неканонические аминокислоты. Гораздо эффективнее, по словам Сяо, заставить клетку выполнять эту работу, но для этого требуется открытие нового фермента трансферазы с тирозиновыми карманами, который мог бы связывать сульфат. Эта комбинация замка и ключа затем может быть использована в качестве основы для множества катализаторов.

«Теперь, благодаря этой новой стратегии модификации белков, мы можем полностью изменить структуру белка и его функцию», — сказал он. «Для наших моделей ингибиторов тромбина мы показали, что добавление в лекарство неестественного строительного блока может сделать его намного более действенным».

Стоило посмотреть, не обогнала ли их природа до полезного кодона. Для этого Сяо заручился поддержкой Волинса, содиректора Центра теоретической биологической физики, чья лаборатория сравнила базы данных геномов и обнаружила сульфотрансферазу 1C1 у ибиса.

Лаборатория Xiao использовала мутантный янтарный стоп-кодон, группу из трех нуклеотидов урацила, аденина и гуанина, для кодирования желаемой сульфотрансферазы, в результате чего была получена полностью автономная клеточная линия млекопитающих, способная к биосинтезу sTyr и включению его с большой точностью в белки.

«Нам повезло», — сказал Сяо. «Ибис — единственный вид, который делает это, что было обнаружено в результате поиска сходства последовательностей в геномной информации. После этого мы спросили, могут ли они выяснить, почему этот фермент распознает тирозин, а наша человеческая сульфотрансфераза — нет».

Команда Wolynes использовала AlphaFold2, программу искусственного интеллекта, разработанную Alphabet/Google DeepMind, которая предсказывает структуру белков.

Исследователи рассчитывают использовать комбинацию биоинформатики и скрининга с расширенными вычислительными возможностями для создания библиотеки биосинтезированных неканонических аминокислот.

Бывший научный сотрудник Райс Юда Чен, ныне докторант Калифорнийского университета в Сан-Франциско, и аспирант Шикай Джин являются соавторами статьи. Соавторы – аспиранты Мэнси Чжан, Куан-Лин Ву и Исянь Ван; студентка Анна Чанг и исследователи с докторской степенью Ю Ху, Шичао Ван и Зеру Тянь.

Сяо — молодой исследователь Нормана Хакермана-Уэлча, доцент кафедры химии, биоинженерии и биологических наук, а также стипендиат CPRIT в области исследований рака. Волинс является профессором естественных наук Фонда доктора Булларда-Уэлча и профессором химии, биологических наук, физики и астрономии в Райс.

Техасский институт профилактики и исследования рака (RR170014), Национальные институты здравоохранения (R35-GM133706, R21-CA255894 и R01-AI165079), Фонд Роберта А. Уэлча (C-1970), Министерство обороны США (W81XWH -21-1-0789), премия Фонда Джона С. Данна за совместные исследования, премия Хэмилла за инновации и Центр теоретической биологической физики, поддерживаемый Национальным научным фондом (2019745), поддержали исследование.