В недавнем исследовании, опубликованном в журнале PLoS Biology , экзосомы рассматривались как потенциальные приманки для тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2).

Исследование: SARS-CoV-2 клюет на приманку: экзосомы как эндогенные приманки . Изображение предоставлено: Мелетиос Веррас / Shutterstock

Фон

SARS-CoV-2 интенсивно изучается с начала пандемии коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). Определение факторов хозяина, участвующих в репликации вируса, и оценка иммунных ответов сыграли ключевую роль в изучении патогенеза, восприимчивости к COVID-19 и терапии. Первоначальные исследования определили, что ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) на поверхности клеток человека является рецептором-хозяином для SARS-CoV-2.

Во многих сообщениях предлагаются новые стратегии использования рецепторов ACE2 в качестве ловушек в растворимой форме или форме, отображаемой на наночастицах (NP), для отделения вирионов SARS-CoV-2 от аутентичного ACE2, экспрессируемого на клетках, и предотвращения инфекции. Несколько доклинических исследований продемонстрировали успех этого подхода, который может стать широким терапевтическим вариантом для мутантных вариантов SARS-CoV-2, которые обычно используют рецептор ACE2.

В исследовании, проведенном учеными из Цюрихского университета, Швейцария, было выявлено подмножество экзосом, называемых дефенсосомами, которые выделяются именно во время бактериальной инфекции. Эти дефенсосомы включали поверхностные рецепторы на уровнях, обычно экспрессируемых на клетках, и были приманками для бактериальных токсинов, которые в противном случае имели бы опосредованную токсичность посредством взаимодействия с рецепторами на живых клетках.

Экзосомы, покрытые ACE2, у пациентов с COVID-19

NutriBiotic, Immunity, аскорбат натрия, кристаллический порошок, 454 г (16 унций)

Основываясь на этих данных, исследователи этого исследования пришли к выводу, что такие дефенсосомы могут также образовываться в ответ на вирусные инфекции. Если бы были обнаружены достаточные уровни ACE2, дефенсосомы могли бы действовать как приманки для SARS-CoV-2. С этой целью они протестировали образцы жидкости бронхиоальвеолярного лаважа (БАЛ), взятые у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, находящихся в условиях интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких.

Экзосомы были обогащены в образцах (BALF) с использованием проточной цитометрии и биохимического фракционирования. Наблюдались экзосомы, экспрессирующие ACE2, и, что интересно, доля экзосом, декорированных ACE2, и уровни ACE2 на экзосому заметно различались между людьми. Корреляционный анализ показал, что у пациентов с экзосомами с высоким уровнем экспрессии ACE2 продолжительность пребывания в больнице была короче и меньше времени на ИВЛ, чем у пациентов с низким уровнем экзосом, покрытых ACE2, что свидетельствует о защитной роли дефенсосом.

Инфекция SARS-CoV-2 запускает секрецию дефенсосом, покрытых ACE2.

Затем они показали, что SARS-CoV-2 может запускать секрецию экзосом, покрытых ACE2, в клеточных анализах in vitro . Эта индукция была сравнима с бактериальной индукцией в том смысле, что как требовались компоненты аутофагии хозяина, так и воспроизводилась некоторыми иммунными стимулами. Тем не менее, активация рецепторов распознавания образов (PRR) в ответ на SARS-CoV-2 не увеличивала секрецию экзосом, что указывает на специфический механизм, связывающий TLR, дефензосомы и компоненты аутофагии.

Кроме того, исследователи выделили ACE2-положительные и -отрицательные экзосомы и инкубировали их с SARS-CoV-2 перед инокуляцией пермиссивных клеток. Только экзосомы, экспрессирующие ACE2, предотвращали вирусную инфекцию. Анализы томографии и криоэлектронной микроскопии продемонстрировали захват и кластеризацию вирусных частиц на поверхности посредством прямого взаимодействия между вирусным шипом и ACE2.

ACE2-положительные экзосомы являются эндогенными приманками, которые ограничивают инфекцию SARS-CoV-2 и тяжесть течения COVID-19. Инфекция SARS-CoV-2 запускает производство и высвобождение экзосом, которые экспрессируют на своей поверхности рецептор SARS-CoV-2 ACE2. Этот процесс, вероятно, зависит от сигнальных путей TLR и компонента аутофагии ATG16L1. ACE2-положительные экзосомы действуют как приманки, связывая SARS-CoV-2, тем самым предотвращая взаимодействие вирусных частиц с ACE2, экспрессируемым на поверхности наивных клеток-хозяев. В ЖБАЛ тяжелобольных пациентов с COVID-19 количество таких ACE2-положительных экзосом, а также количество ACE2, экспрессируемого на каждой экзосоме, значительно различались между людьми. Пациенты с более высоким уровнем ACE2-положительных экзосом госпитализировались на более короткое время и нуждались в меньшем количестве дней искусственной вентиляции легких, чем пациенты с более низким уровнем ACE2-положительных экзосом. Это говорит о том, что эндогенные ACE2-положительные экзосомы могут играть защитную роль приманки против SARS-CoV-2 у людей. ACE2, ангиотензинпревращающий фермент 2; ATG16L1, связанные с аутофагией 16, подобные 1; БАЛ, жидкость бронхиоальвеолярного лаважа; COVID-19, коронавирусная болезнь 2019 г.; SARS-CoV-2, тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2; TLR, Toll-подобный рецептор.

Заключительные замечания

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о новой противовирусной активности эндогенно-индуцированных дефенсосом, украшенных ACE2, против SARS-CoV-2, что способствует разработке методов лечения COVID-19 на основе ACE2.

Примечательно, что межиндивидуальная вариабельность секреции защитных дефенсосом ACE2 предполагает, что неспособность вызвать адекватный ответ дефенсосом может способствовать тяжести COVID-19. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять содержание специфических дефенсосом и определить, какие рецепторы хозяина экспрессируются и является ли это случайным или селективным механизмом.