Исследование, проведенное Гонконгским баптистским университетом (HKBU), выявило связь между быстро снижающимися уровнями антител у некоторых выздоровевших пациентов с COVID-19 и высокой концентрацией в плазме метаболита под названием глицилпролин (gly-pro) и его продуцирующего фермента.

Исследовательская группа под руководством профессора Цай Цзунвэя (слева) и доктора Ян Чжу (справа) выявила связь между быстро снижающимися уровнями антител у некоторых выздоровевших пациентов с COVID-19 и высокой концентрацией в плазме метаболита, называемого гли-про, и его продуцирующего фермента. . Изображение предоставлено: Гонконгский баптистский университет.

Исследователи также обнаружили, что применение ингибирующего агента может противодействовать активности gly-pro и его продуцирующего фермента, и это помогло поддерживать уровень антител к COVID-19 в мышиной модели. Полученные данные дают важные сведения, которые могут помочь в разработке новых терапевтических и вакцинационных стратегий против вируса.

Результаты исследования были опубликованы в  Proceedings of the National Academy of Sciences  (PNAS), известном международном научном журнале.

Уровень антител снижается у некоторых выздоровевших пациентов с COVID-19 

Уровни антител к COVID-19 среди людей в сообществе имеют решающее значение для коллективного иммунитета против вируса. Как правило, выздоровевшие пациенты с COVID-19 имеют высокий уровень антител в результате их естественных иммунных реакций. Однако было замечено, что уровни антител у некоторых выздоровевших пациентов с COVID-19 быстро снижаются в течение нескольких недель, и основной механизм этого явления остается плохо изученным.

С начала пандемии научные исследования выявили изменения в уровнях цитокинов и метаболитов в плазме у пациентов с COVID-19. Основываясь на этих наблюдениях, исследовательская группа во главе с профессором Цай Цзунвэем, заведующим кафедрой химии и директором Государственной ключевой лаборатории экологического и биологического анализа, и доктором Ян Чжу, первым автором этой статьи и доцентом-исследователем. Химического факультета HKBU исследовал, как цитокины и метаболиты плазмы связаны с уровнями антител у выздоровевших пациентов с COVID-19.

Метаболит gly-pro, связанный с уровнями антител

Исследовательская группа проанализировала профили цитокинов и метаболитов в образцах плазмы трех групп субъектов. В первую группу вошли 17 выздоровевших пациентов с COVID-19 с устойчивым уровнем антител к COVID-19; во вторую группу вошли 30 выздоровевших пациентов с COVID-19 с быстро снижающимся уровнем антител к COVID-19; третья — контрольная группа, состоящая из 35 человек, не инфицированных COVID-19.

Серия количественных вычислительных анализов с использованием методов машинного обучения использовалась для сравнения уровней различных цитокинов и метаболитов в плазме в трех группах субъектов по отношению к их уровням антител к COVID-19. Затем исследователи сравнили две группы выздоровевших пациентов с контрольной группой, и любые цитокины и метаболиты со значительно различающимися уровнями между двумя группами и контрольной группой были включены в шорт-лист. Было замечено, что среди включенных в окончательный список целей уровни семи цитокинов и 20 метаболитов значительно различаются между двумя группами выздоровевших пациентов с COVID-19.

Затем исследователи проанализировали связь между выбранными цитокинами и метаболитами и уровнями антител к COVID-19 у выздоровевших пациентов. На основании собранных данных они пришли к выводу, что концентрация метаболита gly-pro в плазме больше всего увеличилась в двух группах выздоровевших пациентов по сравнению с контрольной группой.

В целом уровни gly-pro в группе выздоровевших пациентов с быстро снижающимися уровнями антител были в четыре раза выше, чем в контрольной группе, в то время как уровни gly-pro в группе выздоровевших пациентов со стабильными уровнями антител к COVID-19 были в два раза выше, чем в контрольной группе. — в полтора раза выше, чем в контрольной группе. Основываясь на этих результатах, исследователи изучили взаимосвязь между уровнями антител к COVID-19 у выздоровевших пациентов и гли-про, а также ферментом, продуцирующим гли-про, который называется дипептидилпептидаза-4 (ДПП4).

Ингибирование gly-pro поддерживает стабильный уровень антител

Исследовательская группа провела четырехнедельный эксперимент на мышах, чтобы проверить гипотезу о том, что высокие уровни глипро связаны с быстрым падением уровня антител к COVID-19 у выздоровевших пациентов с COVID-19. Четырем группам мышей по 12 человек вводили шиповидный белок вируса COVID-19. Затем группы соответственно обрабатывали: (1) экзогенным gly-pro; (2) ингибитор, который блокирует деградацию эндогенного гли-про; (3) экзогенный гли-про и ингибитор ДПП4 (Ситаглиптин, который также является антидиабетическим препаратом); и (4) солевой раствор.

Уровни сывороточных антител к COVID-19 во всех группах были одинаковыми в первую неделю эксперимента. Уровни антител у мышей в первой группе снизились после второй недели, что позволяет предположить, что повышенные уровни gly-pro связаны со снижением уровней антител к COVID-19. Уровни антител у мышей второй группы, у которых были относительно стабильные уровни gly-pro, также начали снижаться на третьей неделе. Более медленное снижение уровня антител во второй группе мышей по сравнению с первой группой показывает, что различные количества gly-pro связаны с количеством времени, в течение которого может поддерживаться постоянный уровень антител.

При этом уровни антител у мышей третьей группы оставались стабильными на протяжении всего эксперимента. Это показывает, что при ингибировании активности DPP4 можно нейтрализовать негативные эффекты gly-pro и поддерживать стабильный уровень антител к COVID-19.

Новые идеи для терапевтических стратегий и стратегий борьбы с болезнями 

Эффективный защитный иммунитет сообщества от распространения COVID-19 в значительной степени зависит от поддержания стабильного уровня антител у отдельных лиц. Наши экспериментальные результаты показывают, что ингибиторы DPP4 могут эффективно поддерживать стабильный уровень антител у мышей, инфицированных COVID-19. В результате наше исследование предлагает важную информацию о том, как мы можем разработать аналогичный медицинский подход для поддержания уровня антител к COVID-19 у людей, что будет способствовать глобальной борьбе с пандемией».

Профессор Цай Цзунвэй, заведующий кафедрой химии и директор Государственной ключевой лаборатории экологического и биологического анализа

Д-р Ян сказал: «Дальнейшие исследования, основанные на результатах наших исследований, необходимы для изучения потенциала в других областях терапии и контроля заболеваний, особенно с точки зрения других применений. Например, могут быть разработаны новые стратегии для повышения эффективности вакцинации в повышении уровня антител у людей, особенно у пациентов с диабетом, хорошо известных групп населения с высоким риском заражения COVID-19».