Возможно, это самая непонятная особенность COVID: то, что у одних людей проявляется в виде незначительных гриппоподобных симптомов, у других перерастает в тяжелое заболевание, инвалидность и даже смерть. Новая статья, опубликованная в журнале Nature , может объяснить генетические основы этой дихотомии.

Исследователи продемонстрировали, что мыши с вариантами генов, ранее связанными с болезнью Альцгеймера, подвергались большему риску смерти при заражении COVID. А ретроспективный анализ показывает, что пациенты с теми же вариантами генов с большей вероятностью умирали от COVID на протяжении всей пандемии. Поскольку три процента населения мира обладают этими вариантами генов, результаты могут иметь значение для сотен миллионов людей во всем мире.

Понятно, что возраст, пол и определенные предпосылки, такие как диабет, увеличивают риск неблагоприятных исходов, но эти факторы не полностью объясняют спектр исходов COVID. Мы впервые видим такой распространенный генетический вариант, связанный со смертностью от COVID».

Сохаил Тавазои, профессор Леона Гесса в Рокфеллеровском университете

Более пристальный взгляд на APOE

В предыдущей работе лаборатория Тавазои изучала ген под названием APOE, который играет роль в метастазировании рака. После демонстрации того, что ген подавляет распространение меланомы и регулирует противоопухолевый иммунный ответ, он и его команда начали более внимательно изучать его различные формы или аллели. У большинства людей есть форма под названием APOE3, но 40 процентов населения являются носителями по крайней мере одной копии варианта APOE2 или APOE4. Люди с APOE2 или APOE4 продуцируют белки, которые отличаются от белка APOE3 одной или двумя аминокислотами.

Одна или две аминокислоты имеют значение. Люди с APOE4 подвержены большему риску развития болезни Альцгеймера и атеросклероза, и Тавазои и Бенджамин Остендорф, постдокторант в его лаборатории, продемонстрировали, что APOE4 и APOE2 влияют на иммунный ответ против меланомы. По мере развития пандемии Тавазои и Остендорф начали задаваться вопросом, могут ли варианты APOE также повлиять на исходы COVID. «Мы рассматривали только неинфекционные заболевания», — говорит он. «Но что, если варианты APOE также делают людей уязвимыми для инфекционного агента, такого как SARS-CoV-2? Могут ли они вызывать разные иммунные реакции против вируса?»

NutriBiotic, назальный спрей, 29,5 мл (1 жидк. унция)

Чтобы выяснить это, Тавазои и его коллеги сначала подвергли более 300 мышей, сконструированных для переноса АРОЕ человека, адаптированной для мышей версии SARS-CoV-2, созданной коллегами Гансом-Генрихом Хоффманном и Чарльзом М. Райсом. Они обнаружили, что мыши с APOE4 и APOE2 с большей вероятностью умрут, чем мыши с более распространенным аллелем APOE3. «Результаты были поразительными», — говорит Остендорф, ведущий автор исследования. «Разницы всего в одной или двух аминокислотах в гене АРОЕ было достаточно, чтобы вызвать серьезные различия в выживаемости мышей с COVID-19».

У мышей с APOE2 и APOE4 также было больше репликации вируса в легких и больше признаков воспаления и повреждения тканей. На клеточном уровне исследователи обнаружили, что APOE3, по-видимому, снижает количество вируса, проникающего в клетку, в то время как у животных с другими вариантами иммунный ответ на вирус был менее сильным. «В совокупности эти результаты показывают, что генотип APOE влияет на исходы COVID двумя способами, — говорит Остендорф, — путем модуляции иммунного ответа и предотвращения заражения клеток SARS-CoV-2».

К клинической практике

Затем лаборатория обратилась к ретроспективным исследованиям на людях. При анализе 13 000 пациентов в британском биобанке исследователи обнаружили, что люди с двумя копиями APOE4 или APOE2 с большей вероятностью умирали от COVID, чем люди с двумя копиями APOE3. (Примерно три процента людей имеют две копии APOE2 или APOE4, что составляет около 230 миллионов человек во всем мире.)

Тавазои подчеркивает, что нет никаких доказательств того, что 40 процентов людей, несущих только один из этих аллелей, подвергаются повышенному риску. Более того, он говорит, что люди с двумя аллелями APOE2 или APOE4, вероятно, сегодня подвержены меньшему риску, чем показывают данные. «Вакцинация меняет картину», — объясняет он. «Данные в британском биобанке охватывают период пандемии, и многие люди, которые умерли на ранней стадии, вероятно, были бы защищены, если бы были вакцинированы».

Двигаясь вперед, Тавазои надеется увидеть перспективные исследования связи между APOE и различными исходами COVID. «Мы сделали первый шаг, — говорит он. «Но чтобы эти результаты были клинически полезными, их необходимо будет оценить в проспективных испытаниях на людях, которые проверяют людей на наличие их генотипов APOE и учитывают доступность вакцинации, чего не было в начале пандемии, и это могло бы улучшить результаты COVID во всем APOE. генотипы».

Если будущие исследования действительно подтвердят связь между исходами АРОЕ и COVID, клиницисты могут порекомендовать, чтобы лица с АРОЕ4 или АРОЕ2 были в приоритете для вакцинации, ревакцинации и противовирусной терапии. Скрининг на АРОЕ является довольно рутинным и недорогим, и многие люди уже знают свои варианты АРОЕ, потому что коммерческие генетические тесты, такие как 23andMe, используют его для оценки риска болезни Альцгеймера. В то же время Тавазои предупреждает, что скрининг варианта гена, связанного с болезнью Альцгеймера, не обходится без этических препятствий, учитывая, что многие люди предпочли бы не знать, предрасположены ли они к неизлечимому нейродегенеративному заболеванию.

Со своей стороны, Тавазои планирует также более подробно изучить, как APOE взаимодействует с различными биологическими системами. Связь между APOE4, болезнью Альцгеймера и COVID, например, повышает вероятность того, что этот ген может играть роль в нейрокогнитивных осложнениях, возникающих у некоторых пациентов с COVID. «Мы хотим лучше понять функцию APOE, изучая, как он формирует поведение клеток в этих несопоставимых контекстах рака, деменции, а теперь и вирусной инфекции», — говорит он.