Блокирование ингибирования экспрессии генов PKD1 и PKD2 путем удаления сайта связывания микроРНК препятствовало образованию и росту кист почек в моделях аутосомно-доминантного поликистозного заболевания почек (ADPKD), сообщили исследователи UT Southwestern. Результаты, опубликованные в Nature Communications, предлагают стратегию генной терапии, способную остановить или вылечить АДПБП.

Уже более 25 лет мы знаем, что ADPKD вызывается мутациями генов PKD1 или PKD2. Тем не менее, не существует терапевтической стратегии для устранения этих первопричин».

Вишал Патель, доктор медицинских наук, адъюнкт-профессор внутренних болезней отделения нефрологии UTSW и соответствующий автор статьи.

АДПБП является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний человека и наиболее частой генетической причиной почечной недостаточности, поражающей около 12,5 миллионов человек во всем мире. ADPKD является наследственным заболеванием, при котором пациенты обычно наследуют одну мутированную копию PKD1 (или PKD2) и одну нормальную копию. Заболевание характеризуется частым образованием множества небольших заполненных жидкостью мешочков, называемых кистами почек, которые, как считается, образуются, когда уровни PKD1 или PKD2 падают ниже критического порога. Это может произойти, когда нормальная копия гена не производит достаточного количества белков полицистина-1/полицистина-2.

Белки производятся (или транслируются) из информационной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) гена. На одном конце цепи мРНК находится участок кода, который помогает защитить ее от деградации, а также может контролировать количество синтезируемого белка. Связывание микроРНК с этим участком кода мРНК может блокировать трансляцию, что приводит к продукции меньшего количества белка.

PKD1 содержит сайт связывания miR-17, микроРНК, которая высоко экспрессируется и активна в моделях ADPKD. Итак, доктор Патель и его коллеги задались вопросом, может ли блокирование связывания миР-17 с PKD1 предотвратить образование кисты почки.

Исследователи удалили сайт связывания miR-17 из мРНК PKD1 в клеточных культурах и на модели ADPKD у мышей. Их результаты показали, что делеция сайта связывания повышает стабильность цепи мРНК, повышает уровень полицистина-1 и снижает рост кисты почки. Кроме того, группа обнаружила, что блокирование связывания miR-17 с мРНК PKD1 с помощью препарата против miR-17 после образования кисты также снижает рост кисты, что указывает на то, что это взаимодействие может быть многообещающей мишенью для лечения поликистозной болезни почек (PKD).

«Существует множество генетических состояний, при которых одна копия причинного гена мутирована, но другая копия остается нормальной. Наш подход к использованию оставшейся нормальной копии, вероятно, применим ко многим другим заболеваниям, помимо поликистозных болезней», — сказал доктор Патель.

UT Southwestern открыла клинику поликистозных болезней почек и генетических заболеваний почек в 2016 году, которой руководит Ронак Лакхия, доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней отделения нефрологии UTSW. Доктор Лакхия является соавтором этого исследования вместе с Харини Рамалингам, доктором философии, исследователем с докторской степенью в лаборатории Пателя. Клиника UTSW PKD в настоящее время является крупнейшей подобной клиникой в ​​Техасе, сказал д-р Лакхия, получив признание в качестве площадки для инновационных клинических испытаний.

Среди других исследователей, которые внесли свой вклад в это исследование, были Патрисия Кобо-Старк, Лоуренс Биггерс, Андреа Флатен и Хесус Альварес, все из UTSW; и Чун-Миен Чанг, Таня Валенсия, Даррен П. Уоллес и Эдмунд С. Ли.

Эта работа была поддержана грантами Национального института здравоохранения (R01DK102572) и Министерства обороны (D01 W81XWH1810673). Доктор Патель имеет патенты на анти-миР-17 для лечения ADPKD и является научным консультантом Regulus Therapeutics и других компаний, как указано в документе.