Если секрет в альвеолах легких не очищается регулярно, могут развиться затруднения дыхания. В исследовании, опубликованном в журнале Science Immunology, команда под руководством Александра Милднера и Ахима Лойца объяснила ключевую роль фактора транскрипции C/EBPb в этом процессе.

Обмен газов между воздухом, которым мы дышим, и нашей кровью происходит через альвеолы ​​— крошечные воздушные мешочки в наших легких. Чтобы этот процесс протекал гладко, эпителиальные клетки альвеол вырабатывают вещество, называемое «сурфактант», которое покрывает альвеолы ​​пленкой. Этот комплекс состоит в основном из фосфолипидов и белков и служит для снижения поверхностного натяжения альвеол. Он также действует как фильтр, надежно улавливая бактерии и вирусы, попадающие в легкие при вдохе.

Сурфактант постоянно секретируется, так как используемое вещество постоянно расщепляется и выводится альвеолярными макрофагами (АМ) – клетками-мусорщиками в альвеолах. Этот процесс поддерживает правильный баланс между синтезом и удалением поверхностно-активных веществ, состояние, известное как гомеостаз. «Но если что-то пойдет не так, все больше и больше секрета скапливается в легких, что затрудняет дыхание и увеличивает риск легочных инфекций», — объясняет профессор Александр Мильднер, бывший научный сотрудник Гейзенберга в Центре Макса Дельбрюка, а ныне руководитель группы в Центре Макса Дельбрюка. Университет Турку. Милднер является последним автором исследования и занимается изучением макрофагов уже 20 лет. «Мы хотели узнать, что мешает нормальному функционированию этих легочных фагоцитов», — говорит он.

Решающая роль C/EBPb

Исследование было вызвано открытием, что альвеолярные макрофаги не могут развиваться должным образом, если им не хватает C/EBPb. Профессор Ахим Лойц уже много лет исследует функцию этого транскрипционного фактора. Он возглавляет лабораторию дифференциации клеток и онкогенеза в MDC, в которой работала независимая исследовательская группа Милднера. Среди других исследователей MDC, участвовавших в исследовании, были доктор Ута Хёпкен и доктор Дарио Хесус Лупианьес Гарсия. С помощью молекулярно-биологических исследований и экспериментов на животных команда смогла объяснить роль C/EBPb. Их результаты теперь опубликованы в журнале Science Immunology .

Мы выделили альвеолярные макрофаги от здоровых мышей и от мышей, у которых отсутствует ген C/EBPb, и провели тесты in vitro на этих иммунных клетках. Мы также провели различные анализы генома и транскриптома свежевыделенных клеток».

Доктор Доротея Дёрр, ведущий автор исследования

Solgar, масло примулы вечерней, 1300 мг, 60 капсул

В частности, исследователь исследовал биологические и молекулярные свойства АМ, то есть насколько хорошо они способны поглощать и метаболизировать липиды. В то время как макрофаги здоровых мышей выполняли свои задачи должным образом, макрофаги, извлеченные из генетически модифицированных мышей, поглощали и сохраняли много липидов, но не могли их переваривать. Вместо этого они превращались в так называемые «пенистые клетки» и вскоре погибали, повторно откладывая проглоченные липиды. То же явление наблюдали врачи, лечащие легочное заболевание PAP. Кроме того, оказалось, что дефектные макрофаги едва способны размножаться.

Важная часть головоломки

Молекулярный анализ также показал, что другой важный ген — также фактор транскрипции — подавляется у мышей, лишенных гена C/EBPb: PPARg. При активации это стимулирует, среди прочего, поглощение жирных кислот и дифференцировку жировых клеток и макрофагов в организме.

Заболевание легких ЛАП обычно является результатом проблем в сигнальном пути цитокина GM-CSF, что означает гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. «Мы уже знали, что некоторые важные функции альвеолярных макрофагов контролируются через сигнальный путь GM-CSF», — говорит Милднер. «Теперь мы обнаружили, что макрофаги с дефицитом C/EBPb демонстрируют серьезные сбои в пролиферации этих клеток и деградации сурфактанта, вызывая у мышей патологию, подобную PAP». Таким образом, кажется, что C/EBPb является недостающим регуляторным звеном между сигнальными путями GM-CSF и PPARg. «Это похоже на головоломку, — объясняет Лойц. «Если вы добавите определенный фрагмент, вдруг станет намного легче найти другие недостающие фрагменты».

Ключ к пониманию других болезней?

Макрофаги могут быть клетками-мусорщиками иммунной системы, но они делают гораздо больше, чем просто очищают нашу систему от бактерий и вирусов. В каждом органе есть свои специализированные макрофаги. Например, при ремоделировании мозга перед ними стоит задача разрушить нейроны и синапсы, которые больше не нужны. Если они не выполнят эту задачу правильно, могут развиться заболевания центральной нервной системы.

Нарушенный метаболизм липидов является не только основной причиной ЛАП; он также отвечает за атеросклероз — серьезное заболевание сосудов. Во время этого заболевания на стенках артерий накапливается все больше и больше жировых отложений, где они захватываются лейкоцитами, такими как макрофаги. Эти макрофаги поглощают липиды, но не могут их расщепить должным образом, поэтому они набухают и образуют бляшки. Если бляшки когда-либо вскрываются, жир внутри выходит наружу и может образовывать закупоривающие артерии сгустки, что может вызвать инсульт или сердечный приступ.

«Мы думаем, что сигнальный путь, на который мы пролили свет, может быть важен при многих заболеваниях, связанных с липидами», — говорит Милднер. «Поэтому вопрос сейчас заключается в том, может ли то, что мы узнали из альвеолярных макрофагов, также помочь нам лучше понять атеросклероз и патологическое ожирение (ожирение)».

Что касается ПАП, то сейчас на горизонте может появиться новое лечение. Уже известны терапевтические агенты, которые могут модулировать PPARg. При использовании в сочетании с препаратом, активирующим C/EBPb, можно запустить липидный метаболизм нарушенных альвеолярных макрофагов.