Редкое генетическое заболевание цистиноз вызывается мутациями в гене белка, называемого цистинозином. Группа ученых теперь раскрыла структуру цистинозина и определила, как мутации мешают его нормальной функции, что позволило понять основные механизмы и предложить способ разработки новых методов лечения этого заболевания.

В новом исследовании, опубликованном 15 сентября в журнале Cell , участвовали совместные усилия исследователей из Калифорнийского университета в Санта-Круз, Стэнфордского университета и Юго-западного медицинского центра Техасского университета, которые объединили свой опыт в трех специализированных методах изучения структуры и функции белков: x- лучевая кристаллография, криогенная электронная микроскопия (крио-ЭМ) и двойной электрон-электронный резонанс (ДЭЭР).

Эта статья может стать моделью того, как объединить эти три области вместе с биохимическими анализами, чтобы быстро понять, как функционирует белок, и определить терапевтическую стратегию».

Гленн Миллхаузер, выдающийся профессор и заведующий кафедрой химии и биохимии Калифорнийского университета в Санта-Круз и автор соответствующей статьи.

Цистинозин является специализированным белком-транспортером, который играет решающую роль в том, как клетки управляют незаменимой аминокислотой цистеином. Клетки постоянно перерабатывают белки, расщепляя их на составляющие их аминокислоты для использования в построении новых белков. Транспортеры, такие как цистинозин, перемещают аминокислоты из лизосом — клеточных компартментов, где расщепляются белки — в клетку для повторного использования. Когда цистинозин не функционирует должным образом из-за мутаций, внутри лизосом накапливается форма цистеина (димер, называемый цистином).

Аномальное накопление цистина вызывает обширное повреждение тканей и органов и может привести к почечной недостаточности, атрофии мышц и другим проблемам.

«Это редкое заболевание, но оно может быть смертельным», — сказал Миллхаузер. «Если его не лечить, люди с цистинозом обычно умирают к десяти годам».

Цистинозин принимает различные конформации, когда он открыт внутрь лизосомы для загрузки цистина и когда он открыт наружу для высвобождения цистина. Исследовательские группы в Стэнфорде (во главе с профессором Лян Фенгом) и в Юго-Западном университете UT (во главе с профессором Сяочуном Ли) определили структуры цистинозина в этих различных структурных конформациях с помощью рентгеновской кристаллографии и крио-ЭМ.

Однако для понимания структурных изменений цистинозина в процессе транспортировки потребовались исследования DEER, проведенные лабораторией Миллхаузера. DEER — это специализированный метод магнитного резонанса, который можно использовать для определения того, как белок меняет свою форму.

«Благодаря этому мы смогли выяснить механизм, который позволяет цистинозину переключаться между этими различными состояниями, и мы смогли определить, какая из аминокислот белка управляет переходом», — сказал Миллхаузер. «Теперь мы можем видеть, как мутации меняют способность белка изменять форму и выкачивать цистин из лизосом».

Эти новые данные о молекулярной механике транспортной активности цистинозина не только обеспечивают более детальное понимание патогенеза цистиноза, но также предлагают возможную терапевтическую стратегию лечения заболевания. «Возможно, удастся усилить транспортную активность цистинозина путем разработки конформационно-селективных малых молекул или биологических препаратов, которые способствуют открытой конформации цитозоля», — пишут авторы.

Подобный подход может быть использован для нацеливания на другие транспортные белки, которые вовлечены в широкий спектр заболеваний.

В число авторов статьи входят соавторы Туфа Ассафа из Калифорнийского университета в Санта-Круз, Сюэ Го из Стэнфорда и Филип Шмиге из Юго-западного университета штата Техас, а также соавторы Ян Сюй из Стэнфордского университета, Ронг Ван, Линда Доннелли и Майкл Файн из Юго-западного университета штата Техас, а также Сяодань Ни и Цзяньсен Цзян из Национального института сердца, легких и крови. Эта работа частично финансировалась Национальным институтом здравоохранения.