Согласно исследованию, проведенному исследователями из Weill Cornell Medicine, иммунные клетки, называемые врожденными лимфоидными клетками группы 3 (ILC3), играют важную роль в установлении толерантности к симбиотическим микробам, обитающим в желудочно-кишечном тракте человека.

Открытие, о котором сообщалось 7 сентября в журнале Nature, освещает важный аспект здоровья кишечника и иммунитета слизистой оболочки, который может стать ключом к более эффективному лечению воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), рака толстой кишки и других хронических заболеваний.

В рамках этого исследования мы определяем новый путь, который обеспечивает иммунную толерантность к микробиоте в желудочно-кишечном тракте. Это фундаментальный прогресс в нашем понимании иммунитета слизистых оболочек, и он может дать ключ к пониманию того, что происходит, когда иммунная система начинает неадекватно атаковать микробиоту при таких заболеваниях, как ВЗК».

Доктор Грегори Ф. Зонненберг, старший автор, адъюнкт-профессор микробиологии и иммунологии в медицине и руководитель фундаментальных исследований в отделении гастроэнтерологии и гепатологии, а также член Института исследований воспалительных заболеваний кишечника Джилл Робертс в Weill Cornell Medicine

Ученым давно известно, что триллионы бактерий, грибков и других микробов симбиотически живут в кишечнике млекопитающих. Механизм, с помощью которого иммунная система обычно переносит эти «полезные» кишечные микробы, а не атакует их, изучен недостаточно. Но есть свидетельства того, что эта толерантность нарушается при ВЗК, что приводит к опасным вспышкам воспаления кишечника. Таким образом, детальное понимание иммунной толерантности кишечника может позволить разработать новые мощные методы лечения ВЗК — класса заболеваний, включающего болезнь Крона и язвенный колит, от которых только в Соединенных Штатах страдают несколько миллионов человек.

В исследовании доктор Зонненберг и его коллеги, включая ведущего автора доктора Менгзе Лю, постдокторского исследователя в лаборатории Зонненберга, использовали методы секвенирования отдельных клеток и методы флуоресцентной визуализации для определения иммунных клеток в мезентериальных лимфатических узлах, которые дренируют кишечник здоровых людей. мышей. Они сосредоточились на клетках, экспрессирующих фактор транскрипции RORγt, который, как известно, вызывает либо воспаление, либо толерантность в ответ на микробы, колонизирующие кишечник. Они обнаружили, что доминирующими типами иммунных клеток в этих тканях являются Т-клетки и ILC3. Последние представляют собой семейство иммунных клеток, которые представляют собой врожденный аналог Т-клеток и работают в качестве первой линии защиты в слизистых тканях, таких как кишечник и легкие.

В тесном сотрудничестве с исследователями из Университета Бирмингема, Великобритания, ученые обнаружили, что в областях лимфатических узлов, называемых межфолликулярными зонами, ILC3 находятся в тесной связи с определенным типом Т-клеток, называемых регуляторными Т-клетками RORγt+ (Treg), которые адаптированы для уменьшения воспаления и иммунной активности для повышения толерантности в кишечнике.

Kyolic, Kyo-Dophilus, ежедневный пробиотик, 180 капсул

«Ранее мы определили ключевую роль ILC3 в регуляции адаптивного иммунитета, но эти результаты впечатляют, поскольку они провоцируют концепцию о том, что ILC3 напрямую взаимодействуют с Treg для контроля иммунной толерантности в кишечнике», — сказал доктор Дэвид Р. Уизерс, профессор иммунной регуляции. в Институте иммунологии и иммунотерапии и Бирмингемском университете. Доктор Уизерс и его лаборатория являются ключевыми участниками этого исследования и давними сотрудниками доктора Зонненберга.

Затем исследователи обнаружили доказательства того, что ILC3 играют важную роль в продвижении популяции RORγt+Treg в кишечнике. Подобно тому, как генерируются иммунные ответы на болезнетворные микробы, ILC3 представляют собой части микробов, обитающих в кишечнике; но это вызвало RORγt+ Treg, которые специфически распознают эти микробы, а не воспалительный иммунный ответ. Затем эти RORγt+ Treg подавляют другие ответы Т-клеток и обеспечивают толерантность к микробиоте.

Ученые обнаружили, что когда они удалили поверхностную молекулу MHC класса II, которую ILC3 используют для представления микробных антигенов , тем самым препятствуя взаимодействию ILC3 с RORγt+ Treg, наблюдаемые RORγt+ Treg были значительно ниже, чем у нормальных мышей, и у пораженных мышей развилась спонтанная воспаление кишечника. В то же время у этих мышей резко увеличилось количество воспалительных RORγt+ Т-клеток, называемых Т-хелперами (Th)17, отчасти потому, что многие Treg, лишенные обычных сигналов от своих ILC3-хелперов, превратились в клетки Th17.

«Наше обширное исследование показывает, что ILC3 необходимы и достаточны для обеспечения иммунной толерантности к кишечным микробам», — сказал доктор Лю. «Кроме того, теперь у нас есть сложное понимание сигналов, которые ILC3 используют для связи с Т-клетками и запуска генерации специфических для микробиоты Treg».

Чтобы подтвердить потенциальную значимость для человека, исследователи проанализировали образцы воспаленной ткани кишечника у детей с ВЗК или у здоровых людей в тесном сотрудничестве с доктором Роббином Э. Соколовым, профессором клинической педиатрии и заведующим отделением детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. в отделении педиатрии Weill Cornell Medicine и детским гастроэнтерологом в NewYork-Presbyterian Komansky Children’s Hospital and Centre for Advanced Digestive Care. Вместе с доктором Соклолоу и Банком живых клеток Института Робертса они обнаружили доказательства того, что связь между ILC3 и RORγt+Treg нарушается у пациентов с ВЗК.

«Наши захватывающие результаты дают потенциальное объяснение того, почему у пациентов с ВЗК нарушена иммунная толерантность, что может спровоцировать новые методы лечения с целью переобучения иммунной системы для ограничения хронического воспаления, направленного против микробиоты», — сказал доктор Соколов.

Доктор Зонненберг и его коллеги сейчас пытаются определить, как механизм толерантности клеток ILC3-T различает симбиотических, полезных микробов и болезнетворных. Но результаты на данный момент предполагают, что будущие клеточные терапии для восстановления функциональности ILC3 могут иметь мощные эффекты в подавлении воспаления при ВЗК. Кроме того, остается возможным, что этот путь можно использовать для ограничения других воспалительных и аутоиммунных заболеваний, как недавно было продемонстрировано лабораторией Зонненберга на мышиных моделях рассеянного склероза.

«Тот факт, что ILC3 необходимы для организации толерантности путем стимуляции антиген-специфических Treg, особенно важен, — отмечает доктор Зонненберг, — поскольку он предполагает возможность целенаправленного лечения, которое может точно подавить источник неадекватной иммунной активности, не ставя под угрозу иммунитет. в целом.»