Новая область исследует, как группы молекул конденсируются вместе внутри клеток, как капли масла собираются и отделяются от воды в винегрете.

В клетках человека происходит «разделение фаз жидкость-жидкость», потому что похожие большие молекулы сливаются в плотные капли, отделенные от более разбавленных частей жидкой внутренней части клетки. Прошлые работы предполагали, что эволюция использовала естественное образование этих «конденсатов» для организации клеток, предоставив, например, изолированные пространства для построения клеточных машин.

Кроме того, аномальные конденсированные — также называемые «запутанными» — группы молекул в каплях почти всегда присутствуют в клетках пациентов с нейродегенеративными состояниями, включая болезнь Альцгеймера. Хотя никто не знает, почему образуются такие конденсаты, одна новая теория утверждает, что биофизические свойства внутренностей клеток меняются с возрастом человека, отчасти из-за «молекулярного скопления», которое упаковывает больше молекул в одни и те же пространства, чтобы повлиять на разделение фаз.

Исследователи сравнивают конденсаты с микропроцессорами, компьютерами, встроенными в схемы, потому что они распознают и вычисляют ответы на основе поступающей информации. Исследователи говорят, что, несмотря на предполагаемое влияние физических изменений на жидкостные процессоры, исследователи изо всех сил пытались прояснить механизмы, связывающие разделение фаз, образование конденсата и вычисления на основе химических сигналов, которые происходят в гораздо меньших масштабах. Это связано с тем, что у природных конденсатов так много функций, что эксперименты с трудом могут их очертить.

Чтобы решить эту проблему, исследователи из Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете и Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний создали искусственную систему, которая показала, как образование конденсатов меняет действие ферментов, называемых киназами, на молекулярном уровне, что является примером химических вычислений. Киназы — это белковые переключатели, которые влияют на клеточные процессы путем фосфорилирования — присоединения молекулы, называемой фосфатной группой, — к молекулам-мишеням.

Новый анализ, опубликованный 14 сентября в журнале Molecular Cell , показал, что образование искусственных конденсатов во время фазового разделения создает более «липкие» области, где важные с медицинской точки зрения киназы и их мишени могут взаимодействовать и запускать сигналы фосфорилирования.

Результаты нашего исследования показывают, что физические изменения, такие как скученность, могут вызывать образование конденсата, который преобразуется в биохимические сигналы, как если бы конденсат был мягким компьютером».

Лиам Дж. Холт, доктор философии, ведущий автор исследования, член Института системной генетики при Нью-Йоркском университете Langone Health.

Gaia Herbs, Ресвератрол 150, 50 веганские фито-капсулы с жидкостью

Среди изученных киназ, которые, как было замечено, были более активны в переполненной, конденсированной среде, была циклин-зависимая киназа 2, которая, как известно, фосфорилирует связывающий микротрубочки белок тау. Запутанные конденсаты тау часто обнаруживаются в клетках головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера.

«Наши эксперименты показывают, что образование большего количества конденсатов тау приводит к большему фосфорилированию тау», — добавляет доктор Холт, который также является доцентом кафедры биохимии и молекулярной фармакологии. «Приведут ли эти механизмы к большей гибели клеток головного мозга и может ли их обращение вспять стать новым подходом к лечению, будут важными вопросами в нашей предстоящей работе».

В частности, исследование показало, что, когда тау и циклин-зависимая киназа конденсируются вместе в плотные капли, происходит трехкратное ускорение фосфорилирования в группе участков тау (эпитоп АТ8), связанных с болезнью Альцгеймера.

Разработка биосенсора

Стремясь разработать полезные версии этих компьютеров, исследовательская группа протестировала несколько искусственных конденсатов, синтезировав различные каркасные молекулы, чтобы увидеть, какие из образцов киназ — MAPK3, Fus3 и циклин-зависимая киназа 1 (Cdk1) — вместе с их мишенями увеличивают эффективность. сигнализация. Конденсат образуется, когда молекулы каркаса сцепляются вместе внутри капель. Команда обнаружила, что в их модели сбор больших биомолекул в капли внутри одноклеточных живых организмов, называемых дрожжами, ускоряет реакции фосфорилирования в сотни раз.

Исследование также показало, что образование конденсата позволяет включенным киназам фосфорилировать больше типов молекул и без присутствия обычно необходимых молекулярных форм. Это говорит о том, что конденсаты в переполненных клетках создают измененные типы вычислений, некоторые из которых потенциально связаны с заболеваниями, говорят авторы.

Двигаясь вперед, исследовательская группа стремится опираться на прошлые исследования в лаборатории доктора Холта, которые обнаружили, что белковый комплекс под названием mTORC1 контролирует молекулярную скученность, определяя количество рибосом, «машин», которые строят другие крупные белки в клетках. Команда планирует изучить, могут ли соединения, которые, как известно, ингибируют mTORC1, уменьшить скученность и фосфорилирование тау-белка.

Наконец, исследовательская группа надеется, что их результаты помогут в разработке других сотовых компьютеров, реагирующих на физические воздействия. Это может включать в себя внедрение в иммунные клетки искусственных процессоров, которые для атаки раковых клеток будут включаться, когда они будут пытаться втиснуться в ткани, уплотненные растущими опухолями.

Наряду с доктором Холтом авторами исследования из Института системной генетики при Нью-Йоркском университете Langone Health были Даджун Санг и Тонг Шу. Дополнительными авторами были Christian Pantoja, Alain Ibanez de Opakua и Markus Zweckstetter из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (DZNE), Геттинген, Германия. Цвекштеттер также является преподавателем в Институте междисциплинарных наук Макса Планка, отдел структурной биологии на основе ЯМР.