В недавнем исследовании, опубликованном на сервере препринтов bioRxiv* , исследователи из Тайваня и США изучают устойчивость недавно появившегося тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) подварианта BA.4.6 Omicron к терапевтическому моноклональному антитела, которые в настоящее время используются для лечения коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19).

Исследование: Устойчивость подварианта BA.4.6 Omicron SARS-CoV-2 к нейтрализации антителами . Кредит изображения: Naeblys / Shutterstock

Фон

Подвариант Omicron BA.4.6 в последнее время вызывает беспокойство из-за его быстрого распространения, несмотря на наличие другого широко распространенного подварианта BA.5. Кроме того, две новые мутации, R346T и N658S, в рецептор-связывающем домене (RBD) шиповидного белка BA.4.6 указывают на его способность уклоняться от терапевтических моноклональных антител, которые в настоящее время используются для борьбы с COVID-19.

Аналогичная мутация (R346K) в подварианте BA.1.1 привела к уклонению от антител. Два других подварианта, BA.4.7 и BA.5.9, также были обнаружены с низкой частотой, с мутациями R346S и R346I соответственно. Необходимо проверить эффективность существующего репертуара моноклональных антител против этих мутировавших подвариантов, чтобы обеспечить иммунитет против быстро возникающих и развивающихся подвариантов SARS-CoV-2.

Об исследовании

В настоящем исследовании сравнивалась аффинность связывания шиповидного белка подвариантов BA.4.6, BA.4.7 и BA.5.9 Omicron с таковой у глобально доминирующего подварианта BA.5. Анализы включали шиповидные белки из линий, несущих точечные мутации R346T, R346S и N658S, и шиповидные белки подлиний BA.4 и B.4.

Исследователи протестировали свойства уклонения от антител трех подвариантов Омикрона, подвергнув соответствующие псевдовирусы нейтрализации с использованием образцов сыворотки вакцинированных лиц, получивших вторую повторную прививку (всего три дозы), и лиц, вакцинированных мРНК, у которых была БА.1 или инфекции BA.2.

Для измерения чувствительности ВА.4.6, ВА.4.7 и ВА.5.9 к нейтрализации использовали панель из 23 моноклональных антител. 23 моноклональных антитела были отобраны на основе эффективности против более ранних подвариантов Omicron и разнообразия целевых кластеров эпитопов на RBD шиповидного белка. Анализы нейтрализации также включали моноклональные антитела, используемые в настоящее время в клинической практике.

Полученные результаты

Результаты исследования показали, что подварианты Omicron BA.4.6, BA.4.7 и BA.5.9 проявляли сходную аффинность связывания с димерным рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 человека (hACE2) по сравнению с подвариантом BA.5. Псевдовирусы, несущие точечные мутации, также демонстрировали аффинность связывания, сходную с ВА.4.6.

Три подварианта были одинаково устойчивы к сыворотке от лиц, вакцинированных ревакцинацией. Псевдовирусы, несущие точечные мутации R346T, R346S и N658S, показали аналогичную тенденцию. Подварианты ВА.4.6, ВА.4.7 и ВА.5.9 также проявляли эквивалентную устойчивость к сыворотке вакцинированных пациентов, инфицированных ВА.1. Однако BA.4.6 был значительно более устойчив к сыворотке вакцинированных пациентов, инфицированных BA.2, чем BA.5.

В анализах нейтрализации моноклональные антитела, которые нацелены на класс кластера эпитопов 3 RBD, показали сниженную эффективность нейтрализации против BA.4.6, BA.4.7 и BA.5.9. Авторы считают, что это снижение эффективности связано с мутациями R346T и R346S, но не с мутацией N658S. Было замечено, что мутации R346T и R346S ослабляют или удаляют солевые мостики или водородные связи, которые помогают остатку R346 связываться с моноклональными антителами RBD класса 3.

Кроме того, было обнаружено, что терапевтическая комбинация моноклональных антител цилгавимаба и тиксагевимаба неэффективна против всех трех недавно появившихся мутантных подвариантов.

Выводы

В целом, результаты исследования показывают, что распространение недавно появившегося субварианта BA.4.6 Omicron SARS-CoV-2 не может быть связано с мутациями шиповидных белков R346T и N658S, увеличивающими его сродство к связыванию с рецепторами. Более того, резистентность подварианта BA.4.6 к сыворотке вакцинированных пациентов, инфицированных BA.2, была значительно выше, чем у других подвариантов, но недостаточно велика, чтобы убедительно объяснить распространение BA.4.6 по всему миру.

Вызывает озабоченность потеря нейтрализующей активности широко используемой комбинации моноклональных антител тиксагевимаб и цилгавимаб. В настоящее время бебтеловимаб является единственным мощным терапевтическим моноклональным антителом против всех циркулирующих вариантов и подвариантов SARS-CoV-2. Однако резистентность новых подвариантов к моноклональным антителам при клиническом применении делает большую популяцию людей с ослабленным иммунитетом уязвимыми для быстро мутирующих подвариантов SARS-CoV-2.

*Важное замечание

bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, направляющие клиническую практику/поведение, связанное со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.