В новом исследовании исследователи из Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв определили структуру белковых фибрилл, связанных с наследственной формой прионной болезни человека. Это понимание, по их словам, раскрывает механизм того, как прионы могут переходить между некоторыми видами животных, сохраняя при этом барьер передачи между другими видами.

Хотя их результаты не имеют непосредственного значения для разработки новых методов лечения более распространенных прионных заболеваний человека, таких как болезнь Крейтцфельдта-Якоба, работа предполагает, что возможность передачи болезни от одного вида к другому можно предсказать на основе структурной информации.

Один из основных нерешенных вопросов в области прионных болезней заключается в том, почему эти болезни передаются между некоторыми видами животных, но не передаются другими. Наши выводы объясняют, как это работает».

Витольд Суревич, профессор кафедры физиологии и биофизики Медицинской школы Кейс Вестерн Резерв и старший автор исследования.

Исследование, финансируемое Национальным институтом здравоохранения, было опубликовано 12 сентября в научном журнале Nature Structural & Molecular Biology . Цюе Ли, научный сотрудник Медицинской школы, был ведущим автором. Исследование было проведено в соавторстве с Кристофером Яроньеком, профессором химии и биохимии в Университете штата Огайо.

Прионные болезни, также известные как «трансмиссивные губкообразные энцефалопатии», представляют собой группу инфекционных заболеваний с истощением мозга, которые включают, среди прочего, болезнь Крейцфельдта-Якоба у людей, губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (коровье бешенство) у крупного рогатого скота и хроническую болезнь истощения у оленей. и лось.

Эти смертельные расстройства уникальны из-за их инфекционного возбудителя, который является не вирусом, а формой прионного белка аномальной формы.

Этот белок неправильной формы собирается в длинные фибриллы, которые распространяются, действуя как матрица или «семя», которое связывается с нормальным прионным белком и заставляет его изменить форму в аномальную, вызывающую болезнь форму, сказал Суревич.

В то время как белки аномальной формы могут легко выступать в качестве матриц для преобразования нормальных прионных белков одного и того же вида, считается, что перекрестный посев ограничен из-за видозависимых различий в последовательности аминокислот — основных строительных блоков каждого белка.

«Похоже, что барьеры — или их отсутствие — полностью продиктованы способностью прионного белка одного вида принимать структуру семян прионных фибрилл другого вида», — сказал Ли. «Это, в свою очередь, зависит от различий аминокислот в ключевых положениях, определяющих структуру».

Ранее ученые из лаборатории Суревича разработали модель с использованием укороченной формы прионных белков, которая позволила им изучить в пробирке механизмы распространения прионов, в том числе явление барьеров трансмиссивности (засева).

Однако полному пониманию этих механизмов препятствовало отсутствие информации о структуре инфекционных фибрилл, образованных этими белками.

Авторы преодолели это фундаментальное ограничение с помощью метода криоэлектронной микроскопии — вида микроскопии, при котором изображения получают при очень низкой температуре.

Проанализировав на компьютере тысячи изображений фибрилл, образованных модельными прионными белками человека и мыши, они определили архитектуру этих фибрилл с разрешением, близким к отдельным атомам. Это структурное понимание позволило исследователям объяснить в точных структурных терминах, почему барьеры передачи прионов существуют между некоторыми видами, в то время как между другими видами таких барьеров не наблюдается.

«Несмотря на то, что наши нынешние исследования проводились с использованием модельной системы, — сказал Суревич, — способность рационализировать и предсказывать барьеры передачи прионов на основе структурных данных имеет важное практическое значение, особенно учитывая текущую эпидемию хронического истощения среди лосей и оленей. в некоторых частях Соединенных Штатов и Канады, а также растущее беспокойство по поводу возможной передачи этого заболевания людям».