На возрастные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (БА), влияют изменения в микробиоме кишечника. Кроме того, на состав кишечного микробиома влияют несколько факторов, таких как старение.

В недавнем  исследовании Frontiers in Cellular Neuroscience  ученые рассмотрели влияние возрастного состава кишечного микробиома и его метаболитов на возрастные заболевания, вызванные дисфункциональными макрофагами в головном мозге.

Исследование:  возрастные эффекты метаболитов кишечной микробиоты на резидентные макрофаги головного мозга. Изображение предоставлено: picmedical / Shutterstock.com

Фон

Потеря гомеостаза, снижение когнитивных функций, а также метаболические, воспалительные и дегенеративные заболевания являются распространенными возрастными заболеваниями.

Макрофаги и микроглия экспрессируют множество семейств рецепторов, связанных с деградацией некротических и старых тканей. Обычно преходящая активация мозговых макрофагов незначительно влияет на ЦНС. Тем не менее, старение вызывает постоянную активацию макрофагов головного мозга и хроническое системное воспаление, что впоследствии приводит к поведенческим, физиологическим и когнитивным дисфункциям. 

Системная идентификация кишечных микробных метаболитов, которые достигают мозга и влияют на его функцию, особенно во время старения, стала важной областью исследований.

Паренхиматозная и непаренхиматозная микроглия при старении

Микроглия составляет около 10% ЦНС в мозгу взрослой мыши. Эти клетки происходят от примитивных миелоидных клеток-предшественников, которые поддерживают свою популяцию в мозге за счет самообновления.

Микроглия участвует в различных неврологических функциях, начиная от развития и заканчивая гомеостазом и некоторыми патологиями ЦНС. Кроме того, эти клетки регулируют апоптоз нейрональных клеток, миелинизацию и синаптогенез, немедленно реагируя на повреждение нейронов и патогенные инвазии. Эти свойства убедительно указывают на то, что микроглия может приводить к нарушениям ЦНС, особенно во время развития нервной системы и нейродегенерации.

Наряду с морфологическими и генетическими изменениями активированная микроглия также продуцирует провоспалительные цитокины, усиливающие воспалительную реакцию. Хотя продукция провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), предотвращает дальнейшее повреждение клеток ЦНС, повышенные уровни этих цитокинов могут повреждать нейроны. и глиальные клетки . Следовательно, хронически активированная микроглия или дисбаланс высвобождения цитокинов приводит к развитию или прогрессированию нейродегенеративного заболевания.

Активация микроглии в зависимости от возраста была четко определена во многих исследованиях. Старение также вызывает увеличение экспрессии микроглиального главного комплекса гистосовместимости II (MHC II) и усиление провоспалительных цитокинов. Подобные состояния также наблюдались в человеческом мозгу пациентов с БА.

Непаренхиматозные макрофаги обнаруживаются по всей ЦНС. Они связаны с различными стратегическими нишами в субарахноидальном пространстве, сосудистом сплетении (cpM) и мягкой мозговой оболочке (mM).

Периваскулярные макрофаги (pvM) и mM происходят из эмбриональных гемопоэтических предшественников и постоянно самообновляются. cpM происходит как из взрослых гемопоэтических стволовых клеток (HSCs), так и из эмбриональных миелоидных клеток-предшественников.

Непаренхиматозные ЦНС-ассоциированные макрофаги (САМ) включают макрофаги периваскулярного, менингеального и сосудистого сплетений, все из которых являются частью врожденных иммунных клеток головного мозга. Эти клетки влияют на воспаление головного мозга, на которое также влияют метаболиты, выделяемые кишечными микробами.

Влияние кишечного микробиома и его метаболитов на макрофаги ЦНС

Микробиом кишечника влияет на функции макрофагов ЦНС. Эксперименты in vivo  с использованием мышиной модели без микробов (GF) показали, что микробиом играет важную роль в развитии и созревании микроглии, а также влияет на функционирование мозга взрослого человека.

В дополнение к морфологическому влиянию микробиом также влияет на транскриптомный профиль микроглии у мышей GF посредством подавления нескольких генов, связанных с активацией клеток и запуском иммунных ответов.

Отсутствие кишечного микробиома нарушает микробную функцию, отвечающую на иммуностимуляторы. Например, когда мышей GF заражали липополисахаридами (LPS), микроглия демонстрировала снижение экспрессии IL-1β, IL-6 и TNF-α, а также снижение амебоидной морфологии.

Микроглия связана с зависимыми от возраста и пола реакциями на микробиом. Например, микроглия мышей-самцов более чувствительна к потере микробиома на эмбриональной стадии по сравнению с мышами-самками. Тем не менее, самки мышей, лишенные микробиома, демонстрируют значительные изменения транскриптомных профилей во время созревания.

Некоторые неврологические заболевания, в том числе AD, связаны с дисфункцией микроглии из-за дисбиоза микробиома кишечника. Одним из основных симптомов БА является накопление бляшек бета-амилоида (Aβ), на которые влияет микробиом кишечника. Молекулы клеточной адгезии (CAM) у мышей GF выявили отсутствие подходящего ответа на иммуностимуляторы.

Микробиом кишечника значительно влияет на макрофаги ЦНС от стадии развития до взрослой жизни. Кроме того, метаболиты кишечного микробиома влияют на воспалительные реакции в ЦНС, которые опосредованы макрофагами. Несколько исследований показали, что макрофаги головного мозга играют решающую роль в качестве посредника между кишечным микробиомом и расстройствами ЦНС. 

Снижение метаболической активности кишечных бактерий связано с возрастом, что снижает выработку короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Кроме того, низкие уровни SCFA связаны с некоторыми нейродегенеративными заболеваниями, такими как AD и болезнь Паркинсона.

Кишечный микробиом также вырабатывает N-оксид триметиламина (ТМАО) из холина. Производство ТМАО зависит от возраста, при этом более высокая концентрация ТМАО связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, атеросклерозом, атопическим дерматитом и раком. Старение вызывает повышение уровня ТМАО у человека.

Выводы

Текущее исследование показало, что метаболиты, образующиеся в кишечнике, могут проникать в мозг и воздействовать на макрофаги мозга. В будущем необходимо использовать несколько метаболомных, метатранскриптомных, метагеномных и протеомных методов, чтобы лучше понять терапевтический потенциал кишечного микробиома и его метаболитов.