Статистика рака поджелудочной железы отрезвляет. При пятилетней выживаемости всего 9% заболеваемость наиболее распространенным типом, аденокарциномой протоков поджелудочной железы (PDAC), растет и, по прогнозам, к 2030 г. станет второй причиной смерти от рака. Хирургия остается наиболее эффективным методом лечения, однако для У 70-80% пациентов хирургическое вмешательство нецелесообразно. Понимание рака поджелудочной железы на клеточном и субклеточном уровне необходимо для разработки методов лечения, которые могут выиграть для пациентов больше времени.

Одним из способов увеличения выживаемости является оптимизация стратегии лечения и быстрая смена стратегии, если лечение неэффективно. Лечение может включать сочетание лучевой и химиотерапии. В настоящее время оценка того, насколько хорошо пациенты с PDAC реагируют на эту терапию, обычно основывается на визуализации и измерении уровней биомаркеров рака в сыворотке крови. Однако оба эти метода имеют недостатки. Визуализация (КТ, МРТ) не может выявить небольшие опухоли или дифференцировать доброкачественные от злокачественных, а наиболее хорошо зарекомендовавший себя маркер PDAC отсутствует у 5-20% пациентов с PDAC и может давать недостоверные результаты.

Из мусора в золото

Исследование, опубликованное сегодня (9 сентября) лабораторией системной онкологии исследовательского центра Champalimaud Research, потенциально меняет правила игры в том, как оценивается ответ на лечение у пациентов с PDAC.

Бруно Коста-Сильва, главный исследователь и старший автор исследования, впервые исследовал потенциал так называемых «внеклеточных везикул» (ВВ) в борьбе с раком в 2008 году. «ВВ — это крошечные мешочки, высвобождаемые клетками. Они похожи на мини-клетки. , с липидной мембраной, генетическим материалом, белками и сахарами. Долгое время они считались «мешками для мусора», наполненными отходами, которые клетки хотели выбросить. Но теперь ясно, что они также передают сообщения между клетками». .

Учитывая, что растения и бактерии также выделяют эти маленькие везикулы, ЭВ могут быть одной из самых мощных форм коммуникации в живых организмах. Их вырабатывают практически все клетки, в том числе и раковые. Фактически, исследования показывают, что ЭВ, секретируемые злокачественными и незлокачественными клетками, могут в значительной степени способствовать прогрессированию опухоли.

В предыдущих исследованиях Коста-Сильва обнаружил, что ЭВ в крови можно использовать для обнаружения, прогнозирования и локализации метастазов рака поджелудочной железы. Однако на сегодняшний день исследователи использовали разовые измерения EVs у пациентов либо для прогноза, либо для диагностики. «Наше первое исследование, показывающее, что, глядя на то, как со временем меняются ЭВ у пациентов с раком поджелудочной железы , мы можем сказать, насколько хорошо они реагируют на терапию», — говорит Коста-Сильва.

От идеи к открытию

Когда Нуно Коуто, онколог из Фонда Шампалимо и ведущий автор исследования, начал исследовать потенциал электромобилей для мониторинга ответа на лечение, команда обнаружила неожиданный результат. «Сначала мы подумали, что это артефакт», — говорит Коуто. «Но вскоре стало ясно, что ЭВ у пациентов с PDAC имели значительно более высокие уровни определенного белка по сравнению с ЭВ у здоровых людей». Этим белком был иммуноглобулин G (IgG), тип молекулы, которая является частью нашей защитной системы и которая находит и убивает чужеродные патогены и раковые клетки.

«Следующий шаг был самым сложным», — признается Коуто. «Чтобы увидеть, как уровни этих IgG-позитивных ВВ у пациентов меняются в процессе лечения, нам пришлось собрать 20-30 образцов крови у одного и того же пациента в течение многих месяцев. Без помощи пациентов, медсестер, клиницистов, и патологоанатомов в клиническом центре Шампалимо, это исследование было бы просто невозможно».

Используя специальный метод, разработанный лабораторией Коста-Сильвы для быстрого измерения популяций EV в крошечных образцах крови, команда обнаружила, что IgG-положительные EV увеличиваются во время прогрессирования заболевания и уменьшаются в ответ на терапию. В результате эти EV представляют собой новый биомаркер, который расширяет репертуар инструментов, доступных для оценки состояния опухоли, особенно для многих пациентов, которые не экспрессируют текущий стандартный биомаркер и для которых визуализация является единственным индикатором ответа на лечение.

«Мы были очень взволнованы, увидев такую ​​тесную связь между этими пузырьками и реакцией на терапию», — говорит Коста-Сильва. «Теперь у нас есть более надежный инструмент для оценки и повышения эффективности лечения PDAC, а также для уменьшения ненужных и вредных побочных эффектов неэффективных».

От онкологии к клеточной биологии

«Это открытие заставило меня изменить направление моей лаборатории», — утверждает Коста-Сильва. «Невозможно смотреть на эти результаты и не думать об иммунологии или более широком значении клеточной передачи сигналов».

Исследователи обнаружили, что IgG связывается с EV у пациентов с PDAC через хорошо известный раковый антиген . Они подозревают, что ЭВ, экспрессирующие этот антиген, высвобождаются самим раком, так что IgG связываются с ЭВ, а не с их предполагаемой мишенью: опухолевыми клетками. Таким образом, опухоль сможет уклоняться от арсенала иммунной системы, запуская электромобили для перехвата ракет IgG.

«Если очень агрессивные виды рака, такие как PDAC, используют EV для обезвреживания иммунной системы, мы можем разработать новые методы лечения, нацеленные на EV, происходящие из опухоли, и сделать эти виды рака менее устойчивыми к лечению», — отмечает Коста-Сильва. В настоящее время его команда изучает, взаимодействуют ли белки, экспрессируемые EV при других типах рака, с молекулами иммунной системы.

Как говорит Коста-Сильва: «На самом деле речь идет о физиологии клеток. Рак может использовать ВВ для нарушения иммунитета, но ВВ выполняют важные функции и в нераковых условиях. Высвобожденные клеткой белки на поверхности ВВ взаимодействуют с другими белки и регулируют их способность взаимодействовать с клеточными мишенями, вызывая каскад побочных эффектов в других клетках. Нам очень интересно узнать больше об этих постсекреторных взаимодействиях и о том, как EV действуют как регуляторы клеточной передачи сигналов».

«Мы еще очень многого не знаем о том, как клетки общаются друг с другом», — добавляет Коста-Сильва. «Если мы сможем понять язык клеток и расшифровать, как электромобили регулируют активность молекул, участвующих в физиологических и патологических процессах, мы сможем использовать эти знания для решения широкого круга проблем, от аутоиммунных заболеваний до нарушений, связанных со старением. начало».