Сегодня в журнале Nature исследователи Университета Питтсбурга впервые описывают путь, с помощью которого клетки восстанавливают поврежденные лизосомы — структуры, способствующие долголетию путем переработки клеточного мусора. Полученные данные являются важным шагом на пути к пониманию и лечению возрастных заболеваний, вызванных негерметичными лизосомами.

Повреждение лизосом является отличительной чертой старения и многих заболеваний, особенно нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. Наше исследование идентифицирует серию шагов, которые, как мы считаем, являются универсальным механизмом лизосомной репарации, и мы назвали его путем PITT в честь Университета Питтсбурга».

Джей Сяоцзюнь Тан, доктор философии, ведущий автор, доцент клеточной биологии в Медицинской школе Питта и член Института старения, партнерство между Питтом и UPMC.

Как система рециркуляции клеток, лизосомы содержат мощные пищеварительные ферменты, расщепляющие молекулярные отходы. Это содержимое ограждено от повреждения других частей ячейки мембраной, которая действует как забор из звеньев цепи вокруг объекта с опасными отходами. Хотя в этом ограждении могут возникать разрывы, здоровая клетка быстро восстанавливает повреждения. Чтобы узнать больше об этом процессе восстановления, Тан объединился со старшим автором Тореном Финкелем, доктором медицинских наук, директором Института старения и выдающимся профессором медицины в Медицинской школе Питта.

Сначала Тан экспериментально повредил лизосомы в выращенных в лаборатории клетках, а затем измерил белки, которые появились на месте происшествия. Он обнаружил, что фермент под названием PI4K2A накапливается на поврежденных лизосомах в течение нескольких минут и генерирует высокие уровни сигнальной молекулы под названием PtdIns4P.

«PtdIns4P похож на красный флаг. Он сообщает ячейке: «Эй, у нас здесь проблема», — сказал Тан. «Эта система оповещения затем набирает другую группу белков, называемых ОВП».

Gaia Herbs, Ресвератрол 150, 50 веганские фито-капсулы с жидкостью

Белки ORP работают как привязи, объяснил Тан. Один конец белка связывается с красным флагом PtdIns4P на лизосоме, а другой конец связывается с эндоплазматическим ретикулумом, клеточной структурой, участвующей в синтезе белков и липидов.

«Эндоплазматический ретикулум обертывает лизосому, как одеяло», — добавил Финкель. «Обычно эндоплазматический ретикулум и лизосомы едва соприкасаются друг с другом, но как только лизосома была повреждена, мы обнаружили, что они обнимаются».

Благодаря этому объятию холестерин и липид, называемый фосфатидилсерином, перемещаются в лизосому и помогают залатать дыры в мембранной перегородке.

Фосфатидилсерин также активирует белок под названием ATG2, который действует как мостик для переноса других липидов в лизосому, последний этап восстановления мембраны в недавно описанном PITT-; или инициируемое фосфоинозитидом связывание мембраны и транспорт липидов; путь.

«Что прекрасно в этой системе, так это то, что все компоненты пути PITT, как было известно, существуют, но не было известно, что они взаимодействуют в этой последовательности или для функции восстановления лизосом», — сказал Финкель. «Я считаю, что эти результаты будут иметь большое значение для нормального старения и возрастных заболеваний».

Исследователи подозревают, что у здоровых людей небольшие разрывы в мембране лизосом быстро восстанавливаются посредством пути PITT. Но если повреждение слишком обширное или путь восстановления скомпрометирован -; в силу возраста или болезни — ; накапливаются негерметичные лизосомы. При болезни Альцгеймера утечка тау-фибрилл из поврежденных лизосом является ключевым шагом в прогрессировании заболевания.

Когда Тан удалил ген, кодирующий первый фермент пути, PI4K2A, он обнаружил, что распространение тау-фибрилл резко увеличилось, предполагая, что дефекты пути PITT могут способствовать прогрессированию болезни Альцгеймера. В будущей работе исследователи планируют разработать мышиные модели, чтобы понять, может ли путь PITT защитить мышей от развития болезни Альцгеймера.