В систематическом обзоре, опубликованном в журнале « Прогресс в биофизике и молекулярной биологии », исследователи представили обзор факторов, влияющих на возникающие инфекционные заболевания (ВИЗ), в частности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19) и Грипп H1N1.

Исследователи также подчеркнули важность молекулярно-динамического моделирования (МД) и анализа молекулярной стыковки (МДО) для борьбы с EID.

EID относятся к трансмиссивным и быстро распространяющимся заболеваниям, проявляющим высокую лекарственную устойчивость. EID вызывают значительную заболеваемость и смертность и воспринимаются как преобладающие последствия адаптации хозяина к патогену. Моделирование MDO и MD недавно использовалось в качестве передовых инструментов для анализа взаимоотношений между хозяином и патогеном.

Об обзоре

В настоящем систематическом обзоре исследователи представили обзор факторов, влияющих на EID, с акцентом на применение MDO и моделирование MD для открытия новых лекарств против EID.

Факторы, влияющие на возникновение инфекционных заболеваний

Потенциал распространения вируса EID является результатом новых этиологических открытий или мутаций генома существующих патогенных организмов, передающихся зоонозными путями. Появление вариантов вируса с большей способностью ускользать от иммунитета и трансмиссивностью потенцировало распространение пандемии. Факторы, способствующие развитию EID, включают вирусную эволюцию, перемещение населения, глобальные авиаперелеты, торговую деятельность с участием новых мест, поведение людей (половые сношения, злоупотребление наркотиками и образ жизни), иммуносупрессивный статус и социально-экономическое неравенство.

Другие факторы включают климат, санитарию окружающей среды, изменения в садоводстве, вырубку лесов, нужду и устойчивость к противомикробным препаратам. Структурный анализ вирусов проводится для выявления потенциальных мишеней для лекарств. ВИЧ представляет собой вирус рибонуклеиновой кислоты (РНК) с генами gag, pol и env, необходимыми для создания конструкционных белков, тогда как остальные шесть генов контролируют передачу ВИЧ.

Покрытие/оболочка ВИЧ состоит из шипов с гликопротеинами (gp) 41 и 120, под которыми расположены такие белки, как p17 (матриксный белок) и p24 (капсидный или центральный белок). Внутри ядра вируса находятся белки, такие как обратная транскриптаза, интеграза и протеаза, которые необходимы для репликации ВИЧ. Белок gp120 связывается с интегрином α4β7 для репликации ВИЧ-1. ВИЧ-1 пролиферирует и распространяется в организме человека с сопутствующим уменьшением кластера дифференцировки 4 (CD4) лимфоцитов.

Грипп – сезонная эпидемия, возникающая из-за парамиксовируса гриппа. Вирус гриппа А (IAV) содержит одноцепочечную РНК и поверхностные белки, такие как гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA). NA разрывает α-кетозидные связи, и IAV внедряется в клетки-хозяева путем эндоцитоза, после чего вирус связывается с эндосомальным слоем, и эндосомы трансформируются в лизосомы. HA разворачивается, и нуклеокапсид IAV высвобождается и объединяется с цитоплазмой клетки-хозяина.

Вирионы коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) имеют рибонуклеопротеиновый (RNP) центр, состоящий из геномной РНК, в комплексе с нуклеокапсидным (N) белком, и липидную оболочку, состоящую из оболочки (E), мембраны (M) , и шиповидные (S) белки. M взаимодействует с РНК, которая транспортирует сигналы геномной упаковки. SARS-CoV-2 N включает N-концевой домен (NTD) и С-концевой домен (CTD), которые могут ограничивать РНК in vitro .

Анализ МДО, моделирование МД, исследования in vitro и in vivo

Передовые вычислительные методы, такие как MDO и MD, включающие в себя виртуальный скрининг (VS), позволяют проводить углубленные экспериментальные исследования по поиску лекарств, поиску в больших базах данных, содержащих химические вещества, для обнаружения новых лигандов и потенциальных противовоспалительных ингибиторов. MDO представляет собой структурный анализ, проводимый для обнаружения сайтов связывания белков и оценки сродства связывания между небольшими частицами и макромолекулами, которые потенциально могут использоваться в качестве мишеней для лекарственных средств.

Были проведены исследования MDO для выявления препаратов-ингибиторов протеазы ВИЧ-1, таких как ампренавир (APV), ритонавир (RTV), типранавир (TPV), саквинавир (SQV), индинавир (IDV), лопинавир (LPV), фосампренавир (FOS-APV). ), атазанавир (ATV) и нелфинавир (NFV). Полученные данные показали, что остаток Arg212 обеспечивает возможность улучшения водородных связей в комбинациях лекарственных средств и что RTV, APV, IDV, SQV, FOS-APV и дарунавир имеют сходные способы ограничения.

Молекулярный анализ IAV показал, что HA, связанный с сиаловой коррозией, обнаруживается снаружи клетки-хозяина для начала инфекции. Молекулы-лиганды, такие как стильбеноиды_19, 23, стемонин, занамивир, осельтамир и тубероспиронин, были пристыкованы к молекулярной структуре НА. Стильбеноиды_19 продемонстрировали наиболее низкие показатели ограничивающей энергии, а стильбеноиды_19,23, тубероспиронин и стемонин были выбраны в качестве интенсивных объективных препаратов-конкурентов для H1N1.

Анализ МДО SARS-CoV-2 S показал, что ингибиторы протеазы ВИЧ, такие как лопинавир, кобицистат, дарунавир и ритонавир; успокаивающие препараты, такие как барицитиниб, талидомид, руксолитиниб, антитоксиновые препараты, смягчающие действие препаратов, такие как талидомид, барицитиниб, руксолитиниб; противоинфекционные препараты, такие как спирамицин и эритромицин, имели большую склонность к S SARS-CoV-2. Моделирование MD показало, что связывание осельтамивира происходит через заряженные ионные каналы в H5N1 и H1N1 NA. Кроме того, LPV, NFV и RTV обладают высокой аффинностью связывания с основной протеазой SARS-CoV-2.

Проводятся пост-MD и MDO анализы, исследования in vitro и in vivo . Исследования in vitro включают анализы на основе клеток и микроорганизмов для получения предварительных данных о доклинической эффективности и безопасности препарата. Исследования in vivo проводятся с использованием животных моделей для оценки фармакодинамики и фармакокинетики лекарств. Например, комбинация LPV-SQV значительно ингибировала репликацию ВИЧ-1 in vitro , после чего были проведены анализы in vivo для установления оптимальной дозы.

В целом результаты обзора подчеркивают использование вычислительных инструментов, таких как моделирование MD и анализ MDO, в качестве эффективных методов для открытия новых лекарств.