В исследовании Ludwig Cancer Research была разработана новая нанотехнология, которая запускает мощные терапевтические противоопухолевые иммунные реакции, и продемонстрирована ее эффективность на мышиных моделях множественных видов рака. Исследование под руководством содиректора Ральфа Вейхсельбаума, исследователя Венбина Линя и постдокторанта Кейтинг Янг из Центра Людвига в Чикаго описывает синтез, механизм действия и доклиническую оценку наночастицы, которая содержит лекарство, активирующее центральный белок. к эффективной индукции противоракового иммунитета. Исследование, которое преодолевает значительные технические барьеры на пути к нацеливанию этого белка-стимулятора генов интерферона, или STING-, для лечения рака, опубликовано в текущем выпуске Nature Nanotechnology .

«Наночастицы, разработанные в лаборатории Лин, высвобождают лекарство, которое нацелено на макрофаги и может активировать мощные противоопухолевые иммунные реакции, которые увеличивают выживаемость мышей с различными опухолями», — сказал содиректор Чикагского центра Вейхсельбаум. «При использовании в сочетании с лучевой терапией и иммунотерапией они даже помогают контролировать «холодные опухоли», которые в противном случае почти полностью невосприимчивы к иммунной атаке».

STING является частью клеточной системы обнаружения фрагментов ДНК, которые генерируются инфекцией или лечением рака, повреждающим ДНК, например лучевой терапией и некоторыми видами химиотерапии. Его активация способствует воспалению и заставляет иммунные клетки, такие как макрофаги и дендритные клетки, обрабатывать и представлять раковые антигены Т-клеткам , помогая стимулировать и направлять иммунную атаку на опухоли. Хотя STING является ценной мишенью для разработки лекарств, молекулы, подобные лекарствам, которые могут активировать молекулярный сенсор, известные как циклические динуклеотиды (CDN), страдают от проблем плохой биодоступности, низкой стабильности и высокой токсичности в отсутствие любые средства для нацеливания их конкретно на опухоли.

Чтобы лучше нацеливаться на такие лекарства, Вейхсельбаум, Лин, Ян и их коллеги инкапсулировали тип CDN в самособирающиеся сферические частицы, называемые наноразмерными координационными полимерами. Однократная доза наночастиц, называемых ZnCDA (из-за ионов цинка в их ядре), подавляла рост опухоли в двух моделях рака толстой кишки у мышей: солидной опухоли, введенной подкожно, и модели метастазов в печени. ZnCDA также увеличивал выживаемость в модели В-клеточной лимфомы, подавлял опухоли в моделях меланомы и рака предстательной железы и индуцировал противоопухолевые эффекты в модели рака легкого, который устойчив к STING-активаторам.

Nature's Answer, жидкий экстракт листьев коровяка, без спирта, 2000 мг, 30 мл (1 жидк. унция)

Наночастицы, введенные в кровь, имеют тенденцию накапливаться в опухолях, потому что их неправильно сформированные кровеносные сосуды негерметичны, а опухоли имеют плохую дренажную систему. Однако исследователи заметили, что ZnCDA накапливается в опухолях на слишком высоких уровнях, чтобы их можно было отнести только к пассивному накоплению.

«Накопление ZnCDA также активирует STING в клетках, выстилающих кровеносные сосуды опухоли, и это нарушает сосудистую сеть опухоли, увеличивая ее проницаемость и увеличивая накопление наночастиц», — сказал Лин. «В некотором смысле наночастицы сами доставляются к злокачественным тканям, ограничивая токсичность и повышая эффективность доставки лекарств».

Макрофаги в опухолях существуют в биологическом градиенте между двумя состояниями или фенотипами: одно, известное как М1, в котором они стимулируют противоопухолевый иммунный ответ и сами атакуют раковые клетки, буквально поедая их, или другое (М2), в которые они поддерживают пролиферацию и выживание раковых клеток.

«Мы обнаружили, что ZnCDA особенно хорошо усваивается субпопуляцией макрофагов, в которых он включает программы экспрессии генов, которые подталкивают их к состоянию M1 и способствуют презентации раковых антигенов Т-клеткам», — сказал Ян.

Исследователи также проверили терапевтический потенциал ZnCDA против двух типов опухолей, рака поджелудочной железы и глиобластомы. Оба заболевания, как правило, неизлечимы и агрессивны, характеризуются холодными опухолями, устойчивыми к лучевой терапии и всем существующим иммунотерапиям.

Исследователи обнаружили, что при лечении ZnCDA мышиная модель рака поджелудочной железы стала уязвимой для иммунотерапии против PD-L1, что продлило выживаемость мышей с опухолями. Когда к режиму была добавлена ​​лучевая терапия, увеличение выживаемости стало еще более значительным. Исследователи также показали, что ZnCDA может преодолевать гематоэнцефалический барьер и накапливаться в глиомах, где он привлекает Т-клетки в опухоли, а в сочетании с иммунотерапией против PD-L1 продлевает выживаемость обработанных мышей. Добавление к этому лучевой терапии, опять же, увеличило выживаемость.

Имея на руках доказательство концепции, исследователи теперь готовы перевести эту нанотехнологию для будущего использования в клинике.