Болезнь Хантингтона, фатальное наследственное нейродегенеративное заболевание, вызывается генетической ошибкой, присутствующей при рождении, хотя ее симптомы часто не проявляются до середины взрослой жизни. Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе пытались понять, как процесс старения вызывает появление симптомов, ожидая, что такие знания могут указать на методы лечения, которые задерживают или предотвращают нейродегенерацию.

С этой целью новое исследование Вашингтонского университета показывает, что по мере старения пациентов болезнь постепенно нарушает важный процесс клеточного домашнего хозяйства, называемый аутофагией, который отвечает за удаление отходов из клеток. Это ведение домашнего хозяйства важно при болезни Хантингтона, потому что накопление отходов в определенном типе нейронов приводит к преждевременной гибели таких клеток.

Исследователи также показали, что усиление пути аутофагии в таких нейронах, которые были созданы из клеток кожи пациентов с болезнью Хантингтона, защищает эти клетки от гибели.

Наше исследование показывает, как старение вызывает потерю важнейшего процесса аутофагии, и намекает на то, как мы можем попытаться восстановить эту важную функцию с целью отсрочить или даже предотвратить болезнь Гентингтона».

Эндрю С. Ю, доктор философии, старший автор, профессор биологии развития, Вашингтонский университет

Исследование, опубликованное 27 октября в журнале Nature Neuroscience, также может дать ключ к пониманию снижения когнитивных функций при старении в целом.

Болезнь Хантингтона разрушает особый тип клеток мозга, называемых средними шипиками, потеря которых вызывает непроизвольные мышечные движения, нарушение психического здоровья и снижение когнитивных функций. Обычно пациенты живут около 20 лет после появления первых признаков заболевания.

Gaia Herbs, зверобой, 60 веганских фито-капсул с жидкостью

Для этого исследования исследователи перепрограммировали клетки кожи пациентов в средние шипиковые нейроны, используя разработанную ими технику, которая позволяет трансформировать взрослые клетки кожи непосредственно в различные типы клеток мозга, в зависимости от конкретного рецепта сигнальных молекул, к которым клетки кожи относятся. незащищенный. Более распространенные методы включают использование стволовых клеток, но стволовые клетки сбрасывают биологические часы клеток до состояния раннего развития, что бесполезно при изучении заболеваний, симптомы которых проявляются только во взрослом возрасте.

«Мы собрали образцы клеток кожи у разных пациентов в разном возрасте и смоделировали заболевание до и после появления симптомов, что позволило нам выявить различия между молодыми и пожилыми пациентами с болезнью Гентингтона», — сказал Ю. «Мы знали, что с возрастом пациентов должны происходить какие-то изменения. Все они имеют генетическую мутацию в гене Хантингтина. Мы хотели найти разницу между молодыми пациентами, у которых нет симптомов, и пожилыми пациентами, у которых активно проявляются признаки болезни. «

Ю и его коллеги, в том числе соавторы Ёнми О, доктор философии, и Сонвон Ли, доктор философии, оба штатные ученые в лаборатории Ю, обнаружили, что средние шипиковые нейроны, перепрограммированные из клеток кожи пожилых пациентов с симптомами Хантингтона, производят очень высокие уровни микроРНК. молекула под названием miR-29b-3p. Эти высокие уровни не наблюдались в перепрограммированных нейронах молодых пациентов с болезнью Гентингтона или в перепрограммированных нейронах здоровых людей любого возраста. Исследователи показали, что микроРНК запускает цепочку событий, включающую нарушение аутофагии в этих клетках. Когда клетки кожи завершили преобразование в нейроны, они начали производить проблемную микроРНК, аутофагия замедлилась, и клетки начали умирать.

Далее исследователи показали, что снижение уровня этой микроРНК позволяет продолжать аутофагию и защищает нейроны от гибели. Кроме того, они обнаружили, что усиление аутофагии с помощью химического соединения под названием G2 защищает больные нейроны от гибели. Когда исследователи увеличили дозу G2, улучшилась и защита от гибели клеток.

G2 получен из серии аналогов, которые были обнаружены в лабораториях соавторов Дэвида Перлмуттера, доктора медицинских наук, исполнительного вице-канцлера по медицинским вопросам, Джорджа и Кэрол Бауэр, декана Медицинской школы, а также Спенсера Т. и Энн В. Олин заслуженный профессор; Гэри Сильверман, доктор медицинских наук, профессор Гарриет Б. Шпорер и заведующий кафедрой педиатрии; и Стивен С. Пак, доктор философии, профессор педиатрии в отделении медицины новорожденных. G2 был идентифицирован с помощью высокопроизводительного скрининга препаратов, усиливающих аутофагию, которые могли корректировать клеточное накопление варианта альфа-1-антитрипсина Z, вызывающего заболевание печени при дефиците альфа-1-антитрипсина (ATD). Таким образом, соединения G2 могут представлять собой привлекательных кандидатов для предотвращения нейродегенерации при болезни Гентингтона.

Исследование также выявило то, что может быть заманчивым ключом к пониманию снижения когнитивных функций при нормальном старении. При сравнении симптоматических нейронов с предсимптомными нейронами и со здоровыми нейронами молодых и пожилых людей исследователи обнаружили, что нейроны здоровых пожилых людей продуцируют несколько повышенные уровни вредных микроРНК, но в гораздо меньших количествах, чем нейроны симптоматических нейронов. Больные болезнью Гентингтона. Исследование предполагает, что даже при нормальном, здоровом старении средние шипиковые нейроны постепенно производят низкие уровни этой микроРНК, что может мешать здоровому клеточному хозяйству аутофагии.

«Моделируя различные стадии болезни на протяжении всей жизни, мы можем определить, какую роль играет старение в возникновении болезни», — сказал Ю. «С этой информацией мы можем начать искать способы отсрочить это начало. Наше исследование также предполагает, что пусковая молекула для начала болезни Гентингтона может играть определенную роль в общем возрастном снижении функции нейронов. Понимание компонента старения который запускает нейродегенерацию, может помочь в разработке новых стратегий лечения и профилактики болезни Хантингтона и других нейродегенеративных состояний, развивающихся в пожилом возрасте».

Ю и его команда также работают с другими сотрудниками, используя свою технику клеточного перепрограммирования для исследования форм болезни Альцгеймера, таупатии и других нейродегенеративных состояний.