Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), который является вирусом, ответственным за коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19), на сегодняшний день заразил более 625 миллионов человек и стал причиной более 6,5 миллионов смертей. Хотя COVID-19 является в первую очередь респираторным заболеванием, он также может привести к неврологическим и пищеварительным симптомам.

Новое исследование Nutrients изучает влияние COVID-19 на кишечник, в котором исследователи обобщают текущие знания об основных механизмах и потенциальных терапевтических подходах.

Исследование:  COVID-19 и повреждение кишечника. Изображение предоставлено: хрустальный свет / Shutterstock.com

Введение

Примерно каждый 15-й пациент с COVID-19 жалуется на желудочно-кишечные (ЖКТ) симптомы, такие как диарея, тошнота и рвота, в то время как около 50% этих людей испытывают боль в животе . Однако фактическое распространение таких симптомов различается между странами, регионами и даже между отдельными людьми, что указывает на важную роль как генетических факторов, так и факторов окружающей среды.

COVID-19, как правило, более тяжело поражает мужчин, с более высоким риском смерти по сравнению с женщинами. Лица в возрасте 65 лет и старше также подвержены более высокому риску неблагоприятных исходов и, как следствие, имеют приоритет для вакцинации против COVID-19.

Маленькие дети в возрасте до пяти лет также чаще переносят тяжелое течение COVID-19. Кроме того, у детей может развиться нечастое осложнение, называемое мультисистемным воспалительным синдромом у детей (MIS-C), с небольшим процентом летальных исходов.  

Симптомы желудочно-кишечного тракта при COVID-19 возникают независимо от возраста, как показали несколько более ранних исследований. Стенка ЖКТ состоит из эпителиального слоя слизистой оболочки с собственной подслизистой пластинкой. В эту стенку встроены участки лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (MALT/GALT).

Цитокины при COVID-19

SARS-CoV-2 induces inflammation and antiviral response in the gut wall. The ribonucleic acid (RNA) single-stranded genome of SARS-CoV-2 is detected by toll-like receptors (TLR) on gut epithelial cells. These receptors activate the innate immune system and produce inflammatory cytokines, some of which include interferons (IFNs) and tumor necrosis factor (TNF)-α.

IFNs act through their receptors to activate the JAK/STAT pathway, thereby triggering IFN-stimulated gene (ISG) expression that prevents the replication and infection of adjacent cells by SARS-CoV-2. Multiple mechanisms of IFN antiviral activity have been reported, including the breakdown of viral nucleotides by RNases, viral translation inhibition through protein kinase RNA-activated (PKR), and inhibition of virion release.

In addition to these antireplicative actions, IFNs induce apoptosis of infected cells and activate innate and adaptive immune responses, including the recruitment of cytotoxic T-cells to kill infected cells.

Multiple viral escape mechanisms have been previously described, including the inhibition of IFN production, blocking IFN binding, or competing with IFN/IFN cofactors for receptor binding. This indicates the importance of IFNs in combatting SARS-CoV-2 infection. Conversely, IFN overactivity can lead to deleterious effects on the host.

TNF-α is another key antiviral cytokine for inducing cellular apoptosis. Its dominance marks advanced COVID-19 in contrast with the IFN-dominant earlier stages.

Кроме того, TNF-α высвобождается клетками CD4 и связан с более сильным ответом антител. Его способность регулировать апоптоз является защитной, но может быть потенциально вредной при активации воспалительных реакций.

Эти медиаторы воспаления способствуют привлечению иммунных клеток, которые инициируют воспалительную реакцию, приводящую к повреждению тканей и желудочно-кишечным симптомам ».

Клеточный иммунитет при COVID-19

Как резидентные, так и вновь рекрутированные циркулирующие фагоциты удаляют клеточный дебрис, в то время как инфицированные клетки подвергаются апоптозу, что интенсифицирует процесс. Об этом свидетельствует увеличение фекального кальпротектина из-за его высвобождения из нейтрофилов.

Нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET) также увеличиваются при тяжелом течении COVID-19, наряду с двунитевой ДНК, нейтрофильной эластазой и миелопероксидазой, все из которых являются признаками повышенной активности нейтрофилов.

Nature's Way, Primadophilus Reuteri Pearls, 60 капсул

Дендритные клетки (ДК) также фагоцитируют вирусные частицы и белки. SARS-CoV-2, по-видимому, снижает количество и функцию DC, а также нарушает выработку противовирусного IFN I типа.

Кроме того, нарушены Т- и В-клетки, что приводит к снижению индукции эффективного врожденного иммунного ответа. Это происходит за счет снижения количества Т-клеток CD4, которые являются промотерами продукции В-клетками антител и высвобождения противовирусных цитокинов, а также цитотоксических Т-клеток CD8.

Считается, что лимфопения, связанная с COVID-19, связана с лизисом инфицированных клеток, нарушением их нормального жизненного цикла или лимфоидной атрофией. Это состояние также может быть связано с секвестрацией лейкоцитов в большом количестве в кишечнике; однако по-прежнему недостаточно доказательств, подтверждающих эту теорию, кроме связи кишечных симптомов, таких как диарея, с тяжелой формой COVID-19.

Дисбактериоз кишечника

Другим изменением, постоянно наблюдаемым после заражения кишечника SARS-CoV-2, является дисбиоз кишечника, который характеризуется изменениями в микробиоме кишечника, которые приводят к соответствующим нарушениям гомеостаза хозяина и воспалению.

Механизмы повреждения кишечника, связанного с COVID-19

Активация врожденного иммунитета после прямого инфицирования эпителиальных клеток кишечника в сочетании с повреждением эпителиального барьера и дисбиозом вызывает рекрутирование нейтрофилов, макрофагов и дендритных клеток (ДК) в стенку кишечника в ответ. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), такие как ацетат, пропионат и бутират, обладают мощным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Их потеря увеличивает риск тяжелого воспаления.

Помимо изменений в профиле метаболитов и воспаления, вызванного связыванием SARS-CoV-2 с рецепторами кишечного ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), вторичные воздействия на микробиом кишечника вызывают дисбактериоз.

Бактериальные молекулы, такие как липополисахариды, могут вызывать серьезные воспалительные изменения и в сочетании с повышенным уровнем цитокинов могут нарушать кишечный барьер. Это может привести к длительному нарушению регуляции физиологии и иммунных реакций хозяина.

Недоедание — еще один результат COVID-19, возможно, из-за длительных периодов пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Это может быть связано с плохим метаболизмом и всасыванием питательных веществ в кишечнике, возможно, из-за подавления ACE2, что может потенцировать другие неблагоприятные последствия, включая дисбактериоз и повышенную проницаемость кишечника.

Результатом является « петля положительной обратной связи для увеличения транслокации кишечных микробов и потенцирования воспаления, достигающего кульминации в системном воспалении и цитокиновом шторме ». Известно, что это связано с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС).

Перемещенные микробы в системный кровоток, возможно, могут вызвать подавляющий системный воспалительный иммунный ответ. Это может быть причиной лимфопении, воспалительных маркеров и дисбактериоза кишечника.

Тяжесть COVID-19 связана со сниженным богатством кишечного микробиома. Несколько исследований показали, что дисбактериоз связан с нарушением дыхания даже через три месяца после выздоровления от тяжелой формы COVID-19; однако «хороший» микробный профиль связан с благоприятными исходами. Интересно, что дисбактериоз кишечника также связан с кишечными симптомами при постостром синдроме COVID-19 (PACS).

ACE2 при COVID-19

Многие из вышеупомянутых эффектов можно объяснить наличием рецепторов ACE2 на клетках кишечника по всему желудочно-кишечному тракту, особенно на кишечном эпителии. После заражения SARS-CoV-2 подавляет экспрессию ACE2, поскольку рецептор теряется после связывания. Это вызывает воспаление и повреждение эпителиального барьера кишечника. Возникающее в результате нарушение жидкостного барьера с нарушением регуляции электролитов может объяснить диарею.

Более того, ACE2 связан с несколькими функциями кишечника, включая кровообращение, моторику и воспаление. Некоторые исследования предполагают потенциальный дисбаланс триптофана, что представляет собой потенциально устранимую причину и терапевтический подход.

COVID-19 также может влиять на функцию кишечника из-за гипоксемии клеток кишечника, как это было показано при других состояниях, таких как диабет 2 типа и обструктивное апноэ во сне, которые связаны с прерывистой гипоксией кишечника. Пневмония также может вызывать кишечные симптомы из-за повышенной симпатической активности.

Интересно, что пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), имеют низкий риск заражения COVID-19. Это может быть связано с тем, что многие из них проходят лечение анти-ФНО-α, что снижает риск нерегулируемого массивного воспаления.

COVID-19 лечение

Такие препараты, как ремдесивир, молнупиравир, нирматрелвир (паксловид), барицитиниб и дексаметазон, одобрены или являются кандидатами на роль препаратов для смягчения тяжести COVID-19 и повышения выживаемости. Кроме того, моноклональные антитела использовались для блокирования связывания SARS-CoV-2 и предотвращения проникновения вируса в клетки-хозяева. Коктейль казиривимаб-имдевимаб или бамланивимаб-этесевимаб иногда используется при легкой и средней степени тяжести COVID-19 для предотвращения прогрессирования заболевания. 

Пробиотики, содержащие Lactobacillus и Bifidobacterium , могут помочь защитить микробиом кишечника от инфильтрации Т-клеток, воспаления и, как следствие, нарушения регуляции иммунитета. Внутривенное введение ACE2 человеку может помочь восстановить физиологическую активность этого ключевого рецептора у человека-хозяина, и в настоящее время этот препарат проходит клинические испытания.

Также важна защитная диета для восстановления пищеварения и поддержания целостности слизистой оболочки и иммунитета, включающая такие элементы, как омега-3 жирные кислоты и докозагексаеновая кислота (ДГК), обладающие противовирусным действием, витамин С, фолат и железо, укрепляющие иммунную систему.