В недавнем исследовании, опубликованном на сервере препринтов medRxiv *, исследователи оценили, связаны ли варианты генов иммунитета интерферона I типа (IFN) с потерей функции (pLOF) с опасным для жизни коронавирусным заболеванием 2019 (COVID-19).

Фон

Критический COVID-19 может быть вызван аутосомно-врожденными дефектами толл-подобного рецептора 3 (TLR3)-зависимого и -независимого иммунитета к IFN I типа, такими как аутосомно-рецессивный (AR) дефицит IFNAR1 или IRF7. Исследования показали, что пациенты моложе 60 лет более склонны к врожденным нарушениям иммунитета (ВЭИ). Эти результаты подразумевают, что интерфероны типа I имеют решающее значение для защитного иммунитета дыхательных путей против тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), при этом низкая активность интерферонов типа I ответственна за от 15% до 20% случаев жизни. угрожающий COVID-19. Несмотря на этот высокий процент, примерно в 80% случаев причины тяжелой пневмонии, вызванной COVID-19, до сих пор неизвестны.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи изучили связь между пациентами, перенесшими тяжелую форму COVID-19, и pLOF-вариантами иммунитета IFN типа I.

В рамках проекта COVID Human Genetic Effort (CHGE) команда набрала более 9000 человек, инфицированных SARS-CoV-2, с клиническими симптомами. Команда определила опасные для жизни случаи COVID-19 как пациентов с пневмонией, у которых развилось тяжелое заболевание или когда пациенту требуется искусственная вентиляция легких или высокопоточный кислород, септический шок или любое другое повреждение органов, требующее госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Образцы плазмы, полученные от пациентов, исследовали на наличие аутоантител (ауто-АТ) против IFN I типа.

NutriBiotic, Immunity, аскорбат натрия, кристаллический порошок, 227 г (8 унций)

В качестве контрольной группы были включены люди, инфицированные SARS-CoV-2, у которых не было симптомов или малосимптомных, и которые имели легкую или амбулаторную болезнь. Положительный тест полимеразной цепной реакции (ПЦР), положительный серологический тест или наличие характерных симптомов, таких как аносмия или агевзия, после контакта с подтвержденным инфицированным SARS-CoV-2 пациентом определяли наличие инфекции. Полноэкзомное или полногеномное секвенирование (WGS) было выполнено в случаях и контроле, а данные секвенирования использовались для выявления высококачественных вариаций.

Был проведен полногеномный анализ бремени редких вариантов на основе генов. Были использованы три генетические модели для расчета генетической оценки каждого гена на основе генотипических данных для предполагаемых редких вариантов: (1) кодоминантный: образцы кодировались 2, если присутствовал хотя бы один гомозиготный вариант, 1, если хотя бы один гетерозиготный вариант присутствовал, и 0 в противном случае; (2) гетерозиготный: образцы кодировались 1, если присутствовал хотя бы один гетерозиготный вариант, и 0 в противном случае; (3) рецессивный: образцы кодировались 1, если присутствовал хотя бы один гомозиготный вариант, и 0 в противном случае. С помощью Efficient and Parallelizable Association Container Toolbox (EPACTS) тест отношения правдоподобия на основе логистической регрессии (LRT) использовался для изучения взаимосвязи между генетическим показателем, соответствующим каждому гену, и статусом заболевания.

Полученные результаты

С помощью CHGE команда собрала данные секвенирования всего экзома (WES) или WGS для 1573 человек с умеренным или бессимптомным заболеванием, то есть без пневмонии, и 3503 пациентов с опасной для жизни пневмонией COVID-19. С 34 носителями, присутствующими в группе пациентов, по сравнению с шестью в контрольной группе, исследование подтвердило высокое обогащение редкими мутациями pLOF в общей сложности в 13 локусах у пациентов, страдающих серьезным COVID-19.

Кроме того, 31 из 34 носителей варианта pLOF были гетерозиготными, а трое были гомозиготными: по одному варианту сдвига рамки считывания IRF7, делеции IFNAR1 в 4394 парах оснований и делеции IFNAR1 в 6624 парах оснований. Пациенты имели все гомозиготные мутации pLOF. В результате отношение шансов (OR), связанное с гомозиготными носителями, было выше, чем у гетерозиготных носителей.

Высокозначное обогащение было обнаружено путем анализа редких вариаций pLOF в 14 локусах наряду с биологическими вариантами LOF (bLOF) TLR7. Для гомозиготных/гемизиготных носителей по сравнению с гетерозиготными носителями эффект был сильнее. Кроме того, гетерозиготные носители были намного старше гомозиготных/гемизиготных носителей. В целом эти результаты показали, что у людей с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, было больше редких мутаций pLOF в 15 локусах, которые были вовлечены в иммунитет к IFN I типа.

В целом, результаты исследования показали, что наряду с дефицитом TLR7, сцепленным с Х-хромосомой, редкие аутосомные врожденные ошибки, связанные с IFN-зависимым иммунитетом I типа к вирусам гриппа, могут вызывать серьезные типы инфекций SARS-CoV-2, особенно у людей в возрасте до 60 лет. Будущие исследования должны исследовать молодых пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, у которых отсутствуют аутоантитела к интерферонам типа I, чтобы определить мутации с сильной тенденцией к опасному для жизни COVID-19.

*Важное замечание

medRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются экспертами и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, направляющие клиническую практику/поведение, связанное со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.